mutacje K-Ras w niedrobnokomórkowym raku płuca: wartość prognostyczna i prognostyczna

Streszczenie

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) jest chorobą niejednorodną ze względu na obecność różnych klinicznie istotnych podtypów molekularnych. Do dziś zidentyfikowano kilka zdarzeń biologicznych w gruczolakoraku płuc, w tym mutacje receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i translokacje kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), oferując nowe nadzieje pacjentom z chorobą przerzutową. Niestety, w około 50% przypadków gruczolakoraka i u osób z mutacjami K-RAS, najczęstszą mutacją w gruczolakoraku płuc rasy kaukaskiej, jak dotąd nie wykazano skuteczności konkretnego leku. Geny mięsaka szczura (RAS), w tym h-RAS, K-RAS i N-RAS, kodują rodzinę białek regulujących wzrost, różnicowanie i apoptozę komórek. Mutacje K-RAS występują u 20-30% chorych na NSCLC i występują najczęściej, ale nie wyłącznie, w histologii gruczolakoraka i u palaczy przez całe życie. Chociaż u pacjentów z rakiem jelita grubego mutacje K-RAS stanowią potwierdzony negatywny biomarker prognostyczny w leczeniu przeciwciałami monoklonalnymi anty-EGFR, ich rola w wyborze specyficznego leczenia pacjentów z NSCLC pozostaje nieokreślona. Celem niniejszej pracy jest krytyczna analiza wartości prognostycznej i prognostycznej mutacji K-RAS w NSCLC.

1. Wprowadzenie

w 2011 r .niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) pozostaje główną przyczyną zgonów związanych z rakiem na całym świecie, co stanowi ponad milion zgonów rocznie. Postęp terapeutyczny został odnotowany w ostatniej dekadzie, ale mediana przeżycia pacjentów w zaawansowanym stadium jest nadal rozczarowująca . NSCLC stanowi 80% nowotworów płuc, w tym gruczolakoraka w 35-40% przypadków, raka płaskonabłonkowego w 25-30% i raka wielkokomórkowego w 10-15%. Przez wiele lat leczyliśmy przerzutowego NSCLC z tych samych schematów, niezależnie od jakichkolwiek cech klinicznych lub biologicznych. Obecnie histologia wydaje się istotnym parametrem dla określenia najlepszego schematu leczenia, z nowymi lekami, takimi jak pemetreksed i bewacyzumab, skutecznymi i bezpiecznymi tylko w populacjach nie płaskonabłonkowych . W ciągu ostatnich kilku lat poprawa wiedzy na temat biologii raka płuc doprowadziła do identyfikacji zdarzeń molekularnych kluczowych dla przetrwania komórek nowotworowych. Przetrwanie komórek nowotworowych może zależeć od ekspresji pojedynczego zmutowanego onkogenu według modelu zwanego „uzależnieniem od onkogenu”. W NSCLC zidentyfikowano szereg mutacji napędowych, w tym mutacje receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), mutacje KRAS, mutacje HER2 i translokacje EML4-ALK. Od czasu ich identyfikacji w 2004 r. aktywujące mutacje genu EGFR stały się najistotniejszym predyktorem odpowiedzi na klasę związków, inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR (EGFR-TKIs), gefitynibu i erlotynibu. Sześć randomizowanych badań III fazy wykazało, że pacjenci z aktywującymi mutacjami EGFR odnoszą większe korzyści z EGFR-tki niż ze standardowej chemioterapii opartej na platynie, co najmniej pod względem odsetka odpowiedzi (RR), przeżycia wolnego od progresji (PFS), profilu toksyczności i jakości życia . Randomizowane badania III fazy w Warunkach podtrzymujących (SATURN i ATLAS), w drugim rzutu w porównaniu z chemioterapią (INTEREST I TITAN) i w porównaniu z placebo (BR21) potwierdziły wysoką skuteczność EGFR-tki w obecności aktywujących mutacji EGFR . Obecnie u pacjentów z mutacją EGFR, gefitynib lub erlotynib stanowią najlepszą opcję terapeutyczną niezależnie od linii leczenia. Niemniej jednak, duże randomizowane badania kliniczne wykazały, że erlotynib może przynosić niewielkie korzyści nawet w populacji dzikiego typu EGFR .

dlatego istotną kwestią w praktyce klinicznej jest identyfikacja pacjentów z dzikim typem EGFR, którzy mogliby odnieść korzyść lub których można wykluczyć z leczenia EGFR-TKI. Niestety, w chwili obecnej nie ma jednego biomarkera, który mógłby być użyty do wykluczenia leczenia u każdego pacjenta, w tym mutacji K-RAS . Chociaż w raku jelita grubego mutacje K-RAS są najbardziej użytecznym biomarkerem do selekcji pacjentów, którzy są kandydatami do leczenia przeciwciałami monoklonalnymi anty-EGFR, cetuksymabem lub panitumumabem, jego rola w NSCLC jako markera prognostycznego lub prognostycznego jest mniej zdefiniowana . Celem niniejszej pracy jest analiza roli mutacji K-RAS w NSCLC.

2. Mutacje RAS w NSCLC

rodzina genów RAS obejmuje H-RAS, K-RAS i N-RAS i koduje związane z błoną białka wiążące 21-KD guanozynotrifosforan(GTP -), regulujące wzrost, różnicowanie i apoptozę komórek poprzez interakcję z wieloma efektorami, w tym aktywowaną mitogenem kinazą białkową (MAPK), kinazą 3-fosfoinozydy (PI3K) oraz przetwornikiem sygnału i aktywatorem kaskad transkrypcji (Stat) (Fig.1). Białka RAS nabywają potencjał transformujący, gdy mutacja punktowa w genie zastępuje aminokwas w pozycji 12, 13 lub 61 . Mutacje te prowadzą do postaci RAS z upośledzoną aktywnością Gtpazy, powodując konstytutywną aktywację szlaku sygnałowego RAS. Mutacje w genie K-RAS występują często w NSCLC, częściej (20-30%) w gruczolakoraku, a rzadziej (około 7%) w raku płaskonabłonkowym . W NSCLC zdecydowana większość mutacji K-RAS dotyczy kodonów 12 lub 13 i są zwykle związane z używaniem tytoniu w wywiadzie . Częstość mutacji K-RAS różni się w różnych grupach etnicznych, z mniejszą częstością obserwowaną wśród Azjatów i większą częstością wśród Afroamerykanów w porównaniu z białymi Kaukazami . Ostatnio mutacje K-RAS zostały wykryte u znacznego odsetka nigdy nie palących pacjentów z NSCLC, z częstością do 15%. Tak więc, w przeciwieństwie do mutacji EGFR, które występują częściej u osób niepalących, nie można przewidzieć obecności mutacji K-RAS na podstawie samej historii palenia.

Rysunek 1

cykl aktywacji/dezaktywacji Ras przez GEF (czynniki wymiany guaniny) i GAP (białka aktywujące Gtpazę).

3. Mutacja K-RAS jako Biomarker prognostyczny

rola mutacji K-RAS jako czynnika prognostycznego w NSCLC pozostaje kontrowersyjna. Chociaż niektóre badania sugerowały potencjalny negatywny wpływ prognostyczny, inne badania nie potwierdziły żadnego negatywnego wpływu na przeżycie osób z mutacją K-RAS. Opublikowano ponad 50 badań z zastosowaniem różnych metod badania K-RAS i ze sprzecznymi wynikami (Tabela 1). W dodatkowym badaniu JBR.10 badanie, badanie III fazy z chemioterapią adiuwantową w porównaniu z obserwacją w wycięciu NSCLC, spośród 450 analizowanych przypadków, 26% miało mutację K-RAS . W grupie pacjentów nieleczonych chemioterapią mutacje K-RAS nie były prognostyczne dla przeżycia (𝑃=0,4). W badaniu E4592, innym badaniu III fazy z chemioterapią adiuwantową w porównaniu z obserwacją w wycięciu NSCLC, 24% ze 184 ocenianych guzów wykazało dodatnie mutacje K-RAS . Mediana przeżycia pacjentów zmutowanych i typu dzikiego nie była statystycznie różna (30 i 42 miesiące, resp. 𝑃=0.38). Graziano et al. zbadano prognostyczny wpływ mutacji K-RAS w stadium i I II wycięci NSCLC . W całej populacji nie stwierdzono statystycznej różnicy w OS dla pacjentów z mutacjami K-RAS-dodatnimi i ujemnymi (𝑃=0,33). Keohavong et al. nie stwierdzono związku mutacji K-RAS i przeżycia u 173 pacjentów z gruczolakorakiem i adenosquamous NSCLC . W innym badaniu, Lu et al. oceniono prognostyczną rolę panelu sześciu biomarkerów, w tym mutacji K-RAS, w całkowicie wycięci Stadium i NSCLC . Pacjenci byli obserwowani przez co najmniej 5 lat; Mutacje K-RAS wykryto w 34% próbek i nie były związane z całkowitym przeżyciem (𝑃=0,517). Z drugiej strony, Slebos zgłosił serię 69 chirurgicznie leczonych gruczolakoraków płuc, w których mutacje kodonu K-RAS-12-punktowe powodowały ujemny czynnik prognostyczny dla przeżycia wolnego od choroby (𝑃=0,038) i całkowitego przeżycia (𝑃=0,002) . Różnica ta była spójna również po dostosowaniu do takich czynników, jak stopień zaawansowania, wielkość guza i różnicowanie. W prospektywnej serii 365 pacjentów z wyciętymi wczesnym stadium NSCLC leczonych w Massachusetts General Hospital, mutacje K-RAS stwierdzono tylko u palaczy i były związane z gorszym przeżyciem (𝑃=0,009, test log-rank) tylko w stadium i choroby, ale nie w całej populacji . W japońskim badaniu Fukuyama et al. zbadano 159 przypadków NSCLC dla mutacji w kodonie 12 genu K-RAS i stwierdzono 6,9% zmutowanych pacjentów . Grupa z mutacją K-RAS miała gorsze przeżycie niż grupa z mutacją K-RAS (𝑃<0,05). W innym japońskim badaniu mutacje K-RAS wykryto u 8.3% ze 144 pacjentów . Wskaźnik OS u pacjentów z NSCLC z K-RAS typu dzikiego był lepszy niż u pacjentów, u których nowotwory posiadały mutacje K-RAS (𝑃=0,033). Miyake i in. analizowano tkankę nowotworową u 187 chorych na NSCLC, wśród których 8% nosiło mutację K-RAS . W tym badaniu pacjenci z K-RAS typu dzikiego mieli znacznie lepszy wskaźnik przeżycia niż pacjenci z mutacją K-RAS (𝑃=0,0369). W innym badaniu Marks et al. oceniono rolę prognostyczną EGFR i K-RAS w 296 wycięciach gruczolakoraka płuc . Pacjenci byli stratyfikowani pod kątem mutacji EGFR i K-RAS, mutacji K-RAS lub braku mutacji EGFR i K-RAS. W przypadku braku terapii celowanych, 3-letni OS wynosił odpowiednio 90%, 76% i 66% u pacjentów z mutacjami EGFR, EGFR/K-RAS typu dzikiego i K-RAS. Różnica w przeżywalności pomiędzy grupą zmutowaną EGFR a grupą zmutowaną K-RAS była statystycznie istotna (𝑃=0,009). W 2005 r. systematyczny przegląd i metaanaliza 28 badań obejmujących łącznie 3620 pacjentów wykazały, że obecność mutacji K-RAS zapewnia znacznie gorsze rokowanie, przy łącznej wartości HR wynoszącej 1.35 Dla OS w modelu efektu losowego . W analizie podgrup zgodnie z histologią mutacja K-RAS powodowała statystycznie istotny czynnik prognostyczny dotyczący przeżycia tylko w przypadku gruczolakoraka (HR 1,59).

dostępne dane sugerują, że mutacje K-RAS stanowią negatywny czynnik prognostyczny, szczególnie w populacjach pacjentów z dużą częstością mutacji EGFR, takich jak gruczolakorak i pacjenci Azjaci. Możliwe Wyjaśnienie polega na tym, że u gruczolakoraka i u pacjentów azjatyckich występuje duża częstość mutacji EGFR, które są uważane za pozytywny czynnik prognostyczny. W rzeczywistości, w badaniu przeprowadzonym przez Marks et al., OS był istotnie gorszy w przypadku gruczolakoraka płuc z mutacjami K-RAS w porównaniu z pacjentami z mutacjami EGFR .

4. Mutacja K-RAS jako Biomarker prognostyczny

4.1. Chemioterapia

Najnowsze dane sugerują, że mutacje K-RAS mogą wpływać na wynik leczenia pacjentów z NSCLC otrzymujących chemioterapię (Tabela 2). W leczeniu adiuwantowym, dane z badania JBR10 sugerowały brak korzyści z chemioterapii adiuwantowej u pacjentów z mutacją K-RAS (HR 0,95, 𝑃=0,87). W analizie zbiorczej LACE-BIO badano prognostyczną i prognostyczną rolę mutacji K-RAS u 1751 pacjentów leczonych chemioterapią adiuwantową . Wśród ocenianych pacjentów, 304 (19.7%) występowały mutacje K-RAS bez wpływu na przeżywalność (HR 1,18, 𝑃=0,09).

w kilku badaniach oceniano wpływ mutacji K-RAS na wrażliwość na chemioterapię w zaawansowanym NSCLC. Obozy i in. analizowano status K-RAS w próbkach osocza od 308 pacjentów z zaawansowanym NSCLC leczonych cisplatyną i docetakselem. Nie stwierdzono różnic w PFS (5,4 w porównaniu do 5,7 miesiąca, 𝑃=0,2) lub OS (10,0 w porównaniu do 9,0 miesiąca, 𝑃=0,5 )pomiędzy pacjentami z mutacją K-RAS typu dzikiego i K-RAS. W innym badaniu retrospektywnie przeanalizowano 162 pacjentów nieleczonych wcześniej chemioterapią z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC, którzy otrzymywali chemioterapię pierwszego rzutu . Obecność mutacji K-RAS nie wpływała na odpowiedź na chemioterapię (RR, 26,5% dla K-RAS typu dzikiego w porównaniu do 25% dla mutacji K-RAS; 𝑃=0.87) ani czasu do progresji (TTP, 4,2 miesiąca dla mutanta K-RAS w porównaniu do 4,7 miesiąca dla mutanta K-RAS typu dzikiego; 𝑃=0,42). Ponadto nie stwierdzono istotnej różnicy w przeżywalności pomiędzy pacjentami z mutacją K-RAS typu dzikiego i K-RAS (odpowiednio 14, 5 w porównaniu z 18, 5 miesiąca w przypadku mutacji dodatnich i pacjentów z mutacją K-RAS typu dzikiego; 𝑃=0, 52).

Ogólnie Rzecz Biorąc, dane te wskazują, że mutacje K-RAS nie odgrywają żadnej roli w przewidywaniu odpowiedzi na standardową chemioterapię w niedrobnokomórkowym raku płuca i dlatego takie badanie nie powinno być stosowane w praktyce klinicznej.

4.2. EGFR-TKIs

K-RAS jest krytycznym efektorem szlaku EGFR (ryc. 2). W związku z tym, istnieje biologiczne uzasadnienie wspierające hipotezę, że nowotwory NSCLC z mutacjami K-RAS są wewnętrznie odporne na terapie skierowane EGFR. W rzeczywistości mutacje w tym genie mogą powodować konstytutywną aktywację kinazy, która może powstrzymać hamowanie sygnalizacji EGFR. Wstępne badania w małych kohortach NSCLC wykazały brak odpowiedzi na EGFR-tki u pacjentów z mutacjami K-RAS . Giaccone i in. przeanalizowano status K-RAS u pacjentów leczonych erlotynibem z linii frontu i stwierdzono, że żaden z 10 zmutowanych pacjentów nie odpowiedział na leczenie anty-EGFR . W innym badaniu II fazy u pacjentów w podeszłym wieku zgłaszano Brak odpowiedzi na erlotynib. W tym badaniu próbki tkanek od 41 pacjentów analizowano pod kątem mutacji K-RAS, a wszyscy 6 zidentyfikowanych zmutowanych pacjentów było opornych na erlotynib . Pao i in. zbadano rolę mutacji K-RAS w 60 gruczolakorakach płuc leczonych gefitynibem lub erlotynibem; Mutacje K-RAS zidentyfikowano u 9 (24%) z 38 pacjentów opornych na którykolwiek z tych leków, podczas gdy nie wykryto mutacji U 21 pacjentów wrażliwych . Retrospektywną analizę mutacji K-RAS u pacjentów leczonych EGFR-TKIs przeprowadzili Massarelli i wsp. W tym badaniu 16 (22,8%) z 70 pacjentów miało mutację K-RAS, a wszyscy (100%) mieli postępującą chorobę w trakcie leczenia . Badania te sugerowały związek między mutacjami K-RAS i brakiem odpowiedzi na EGFR-tki. Niedawno dwie metaanalizy wykazały, że obecność mutacji K-RAS była związana z brakiem odpowiedzi na EGFR-tki u pacjentów z NSCLC . Niemniej jednak obie metaanalizy były niewystarczające do określenia związku między statusem K-RAS a PFS i OS.

Rysunek 2

szlak sygnałowy EGFR.

w tabeli 3 przedstawiono dane dotyczące mutacji K-RAS i jej związku z przeżywalnością w badaniach III fazy z zastosowaniem leczenia anty-EGFR. W badaniu TRIBUTE, porównującym chemioterapię i chemioterapię w skojarzeniu z erlotynibem, pacjenci z mutacjami K-RAS mieli znacznie krótsze przeżycie podczas leczenia chemioterapią w skojarzeniu z erlotynibem, co sugeruje możliwy szkodliwy wpływ tki u pacjentów z takimi mutacjami . BR.Badanie, w którym oceniano erlotynib w porównaniu z placebo w leczeniu drugiego i trzeciego rzutu, wykazało przewagę przeżycia erlotynibu w ogólnej populacji (6, 7 w porównaniu do 4, 7 miesiąca, HR 0, 70; P < 0, 001). Do analizy K-RAS dostępnych było 26 próbek, a w 16% przypadków wykryto mutację K-RAS. W modelu Coxa interakcja pomiędzy statusem mutacji K-RAS a leczeniem sugerowała brak korzyści ze stosowania erlotynibu u pacjentów z mutacjami (𝑃< 0,09). Co ważne, w analizie wielowymiarowej obecność mutacji K-RAS nie była prognostyczna dla zróżnicowanego efektu leczenia (𝑃=0,13).

w badaniu SATURN, dużym badaniu III fazy, w którym randomizowano 889 pacjentów, u których po chemioterapii pierwszego rzutu nie doszło do postępu w leczeniu erlotynibem lub placebo w leczeniu podtrzymującym, zgłoszono potencjalną korzyść w przeżywalności erlotynibu u zmutowanego NSCLC z K-RAS . Czterysta dziewięćdziesiąt trzy (55,4%) próbki nowotworów poddano analizie pod kątem mutacji K-RAS. Pacjenci leczeni erlotynibem doświadczali dłuższego PFS niezależnie od mutacji K-RAS, z marginalną, nawet jeśli nie znaczącą poprawą przeżycia w populacji zmutowanej K-RAS (HR 0,79). W innym badaniu podtrzymującym, badaniu ATLAS, oceniano leczenie podtrzymujące bewacyzumabem w skojarzeniu z placebo lub erlotynibem u pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie nastąpił postęp po 4 cyklach chemioterapii opartej na platynie. Dodanie erlotynibu znacząco zmniejszało ryzyko progresji choroby (HR 0,72), przy czym największe korzyści obserwowano u pacjentów z mutacją EGFR . Analiza mutacji K-RAS wykazała dłuższe PFS u pacjentów z K-RAS typu dzikiego leczonych bewacyzumabem/erlotynibem (HR 0,66, log-rank 𝑃=0,0105), ale nie stwierdzono różnic u pacjentów z mutacją K-RAS (HR 0,92, log-rank 𝑃 = 0.76) między dwoma ramionami. Wreszcie, w badaniu INTEREST, dużym badaniu III fazy porównującym gefitynib i docetaksel jako leczenie drugiego rzutu w przerzutowym NSCLC, 18% pacjentów miało mutacje K-RAS . Nie stwierdzono różnic w PFS i odsetkach odpowiedzi w obu ramionach leczenia zgodnie ze statusem K-RAS, bez dowodów na jakikolwiek różniczkowalny efekt przeżycia (𝑃=0,51).

dlatego, chociaż pacjenci z mutacją K-RAS nie reagują na EGFR-tki, nie można wykluczyć minimalnego efektu przeżycia. Z tego powodu obecnie nie zaleca się badania K-RAS w celu wykluczenia leczenia EGFR-TKI u pacjentów z NSCLC.

4.3. Przeciwciało monoklonalne anty-EGFR

drugą strategią mającą na celu hamowanie sygnalizacji EGFR jest zastosowanie przeciwciał monoklonalnych wiążących zewnątrzkomórkową domenę receptora. W dwóch dużych badaniach III fazy badano połączenie cetuksymabu, chimerycznego przeciwciała monoklonalnego przeciw EGFR IgG, z chemioterapią w porównaniu z samą chemioterapią . W badaniu FLEX 1125 pacjentów z EGFR wykazującym ekspresję Zaawansowanego NSCLC przydzielono losowo do grupy otrzymującej cisplatynę / winorelbinę pierwszego rzutu z cetuksymabem lub bez niego . Dodanie cetuksymabu do chemioterapii prowadziło do istotnej, lecz klinicznie marginalnej poprawy przeżycia (11, 3 w porównaniu do 10 miesięcy, HR 0, 87, 𝑃=0, 044) ze zwiększonym ryzykiem toksyczności, w szczególności neutropenii z gorączką. Podobne wyniki zaobserwowano w badaniu BMS099, badaniu III fazy, w którym losowo przydzielono 676 pacjentów z NSCLC z chemioterapią leczonych karboplatyną w skojarzeniu z taksanem, w porównaniu z tym samym schematem chemioterapii w skojarzeniu z cetuksymabem . W szczególności pacjenci byli włączani do badania niezależnie od ekspresji EGFR. Chociaż zgłaszano nieswoistą tendencję do wydłużenia czasu przeżycia (9, 6 w porównaniu do 8, 3 miesiąca HR 0, 89, 𝑃=0, 17), nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego poprawy PFS w ramieniu cetuksymabu (4, 4 w porównaniu do 4, 2 miesiąca, 𝑃=0, 2). Na podstawie wyników tych badań Europejska Agencja Leków (EMA) niedawno odrzuciła zatwierdzenie cetuksymabu dla zaawansowanego NSCLC. Decyzja ta wyraźnie podkreśla potrzebę stosowania biomarkerów przydatnych w wyborze pacjentów potencjalnie kandydujących do leczenia cetuksymabem. Niedawna analiza biomarkerów w badaniu FLEX wykazała korzyści w zakresie przeżycia u pacjentów z NSCLC, u których występuje nadekspresja EGFR, nawet przy braku korzyści z PFS . Doprowadziło to do nowego zgłoszenia do EMA w marcu 2011 r.

wykazano brak korzyści ze stosowania przeciwciał monoklonalnych anty-EGFR u pacjentów z rakiem jelita grubego z mutacjami K-RAS . Status genu K-RAS był badany nawet w badaniach FLEX I BMS099. W badaniu BMS099 pacjenci z mutacją K-RAS leczeni cetuksymabem i chemioterapią wykazywali tendencję do poprawy PFS i OS w porównaniu z pacjentami leczonymi wyłącznie chemioterapią . Podobnie, w badaniu FLEX, testy genowe K-RAS nie zidentyfikowały pacjentów, którzy nie czerpią korzyści z cetuksymabu i wykazały podobne przeżycie pomiędzy pacjentami z mutacją K-RAS a pacjentami z dzikim typem, niezależnie od leczenia .

wyniki te pokazują, że w przeciwieństwie do przypadku raka jelita grubego, ujemna wartość prognostyczna mutacji K-RAS w NSCLC pozostaje niejasna. Niedawno zaproponowano możliwe Wyjaśnienie różnej roli mutacji K-RAS w raku płuc i jelita grubego. Danenberg et al. przeanalizowano status mutacji K-RAS w 2693 próbkach jelita grubego i płuc . Co zaskakujące, w raku płuc i jelita grubego wykryto różne rodzaje mutacji K-RAS, z istotną przewagą transwersji DNA K-RAS w NSCLC, prawdopodobnie związanej z ekspozycją na tytoń. Stosunek transwersji zasad do przemian wynosił 3, 27 wobec 0, 77 (𝑝<001) odpowiednio w przypadku NSCLC i raka jelita grubego. Transwersje g>t związane z karcynogenezą tytoniu (kodon 12 GGT>TGT plus GGT>GGT) stanowiły 61% mutacji K-RAS w NSCLC i 39% w raku jelita grubego (𝑃<0, 001). Możliwe jest, że odrębny wzór mutacji i funkcja biologiczna mogą przyczyniać się do różnic w wartości prognostycznej leczenia cetuksymabem między NSCLC a rakiem jelita grubego.

5. Wniosek

badanie mutacji K-RAS jest zatwierdzonym biomarkerem w praktyce klinicznej w celu przewidywania wyników leczenia przeciw EGFR w raku jelita grubego. U znacznej części NSCLC, zwłaszcza gruczolakoraka i palaczy, mutacja K-RAS jest wykrywalna, ale jego rola prognostyczna i prognostyczna pozostaje niejasna. Chociaż to zdarzenie jest ogólnie uważane za związane z gorszym rokowaniem i opornością na kilka leków, w tym EGFR-tki, dostępne dane są sprzeczne, nie wspierając stosowania testów K-RAS w praktyce klinicznej do selekcji NSCLC.

niestety, chociaż mutacje K-RAS są jedną z najczęściej występujących aberracji onkogenowych w raku u ludzi, obecnie nie ma konkretnego leczenia. Nowa Nadzieja dla pacjentów z mutacją K-RAS jest reprezentowana przez nowe leki obecnie badane w badaniach fazy II i III . Niedawno naukowcy odkryli pęknięcie w molekularnej zbroi RAS, wiążącej kieszonce o znaczeniu funkcjonalnym, która może zapewnić długo poszukiwany punkt ataku dla środka terapeutycznego . Dwadzieścia pięć związków o powinowactwie do wiązania z ONKOPROTEINAMI RAS zidentyfikowano za pomocą spektroskopii jądrowego rezonansu magnetycznego. Chociaż wszystkie te związki wykazały słabe powinowactwo do białka RAS i niezdolność do całkowitego wyeliminowania onkoproteiny, reprezentują one pierwszą generację inhibitorów RAS, otwierając nowy, GODNY UWAGI sposób badania innych związków zdolnych zapobiec aktywacji RAS. W oczekiwaniu na nowe leki, ciągła współpraca między naukowcami podstawowymi i naukowcami klinicznymi jest najistotniejszym sposobem, aby dać nadzieję naszym pacjentom onkologicznym.

skróty

potwierdzenie

częściowo wspierane przez włoskie Stowarzyszenie Badań nad Rakiem (AIRC).