komentarz
lewetyracetam w ciąży: wyniki z rejestrów padaczki i ciąży w Wielkiej Brytanii i Irlandii.
Mawhinney E, Craig J, Morrow J, Russell a, Smithson WH, Parsons L, Morrison PJ, Liggan B, Irwin B, Delanty N, Hunt SJ. Neurology2013; 80 (4): 400-405. 10.1212 / WNL.0b013e31827f0874.
: Lewetyracetam jest lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim spektrum działania (AED), który jest obecnie dopuszczony do obrotu w Stanach Zjednoczonych oraz Wielkiej Brytanii i Irlandii do stosowania w leczeniu wspomagającym napadów ogniskowych i napadów mioklonicznych lub uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, występujących jako część uogólnionych zespołów padaczkowych. W Zjednoczonym Królestwie i Irlandii lek jest również dopuszczony do stosowania w monoterapii w przypadku napadów ogniskowych. Wcześniejsze małe badania sugerowały niskie ryzyko poważnych wad wrodzonych (MCM) podczas stosowania lewetyracetamu w ciąży. Metody: Rejestry padaczki i ciąży w Wielkiej Brytanii i Irlandii są prospektywnymi, obserwacyjnymi rejestracjami i badaniami kontrolnymi, które zostały utworzone w celu określenia względnego bezpieczeństwa wszystkich leków przeciwpadaczkowych przyjmowanych w czasie ciąży. Poniżej przedstawiamy nasze łączne wyniki dotyczące ekspozycji na lewetyracetam w pierwszym trymestrze ciąży od października 2000 r.do sierpnia 2011 r. Wyniki: dostępne były dane dotyczące 671 ciąż. 304 z nich było narażonych na lewetyracetam w monoterapii, a 367 było narażonych na lewetyracetam w skojarzeniu z co najmniej jednym innym AED. W grupie otrzymującej monoterapię stwierdzono 2 MCM (0, 70%; 95% przedział ufności 0,19% -2,51%) i 19 w grupie wieloterapiowej 5,56% (3,54% -8,56%). Częstość MCM w grupie leczonej wieloterapią była różna w zależności od schematu AED i była niższa, gdy lewetyracetam podawano z lamotryginą (1,77%; 95% CI 0,49% – 6,22%) niż w przypadku podawania z walproinianem (6,90%; 95% CI 1,91% – 21,96%) lub karbamazepiną (9,38%; 95% CI 4,37% – 18,98%). Wnioski: badanie to, przeprowadzone w znaczącej liczbie przypadków stosowania lewetyracetamu w monoterapii u kobiet w ciąży, potwierdza niskie ryzyko MCM w przypadku stosowania lewetyracetamu w monoterapii. Ryzyko MCM jest większe, gdy lewetyracetam jest stosowany jako część terapii wieloterapiowej, chociaż konieczne są dalsze prace w celu określenia ryzyka związanego z poszczególnymi połączeniami. W odniesieniu do MCM lewetyracetam stosowany w monoterapii może być uważany za bezpieczniejszą alternatywę dla walproinianu u kobiet z padaczką w wieku rozrodczym.
w okresie życia płodowego wykazano, że ekspozycja na leki przeciwpadaczkowe pierwszej generacji (AED) zwiększa ryzyko wrodzonych wad rozwojowych i deficytów poznawczych (1). Ryzyko poważnych wad wrodzonych z narażeniem na AED szacuje się na 4-9 procent, w porównaniu z ryzykiem tła wynoszącym 1-2 procent (2). Prenatalne narażenie na różne AED starszej generacji było związane z różnymi wadami rozwojowymi. Na przykład ryzyko rozszczepu kręgosłupa wzrasta wraz z ekspozycją na walproinian, hipoplazją palca z fenytoiną, rozszczepami jamy ustnej z fenobarbitalem i defektami cewy nerwowej z karbamazepiną (3). Co więcej, Najnowsze dane sugerują, że ekspozycja płodu na walproinian może zwiększać ryzyko autyzmu (4) i może wpływać na zdolności poznawcze dziecka (1). Jednakże do niedawna dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leków AED nowej generacji były ograniczone, z wyjątkiem lamotryginy (5). Rzeczywiście, od kilku lat lamotrygina jest coraz częściej przepisywana kobietom z padaczką w wieku rozrodczym, podczas gdy gromadzone są dane dotyczące innych nowych leków przeciwpadaczkowych, zwłaszcza lewetyracetamu.
Lewetyracetam jest zatwierdzony jako leczenie uzupełniające napadów mioklonicznych, pierwotnie uogólnionych i częściowych z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia. Jego właściwości farmakokinetyczne ułatwiły jego szerokie zastosowanie kliniczne. Na przykład lewetyracetam ma liniową farmakokinetykę i szybki początek działania, jest całkowicie wydalany przez nerki, nie wchodzi w interakcje z innymi lekami, może być ładowany dożylnie lub doustnie (6), jest obojętny wagowo, nie ma poznawczych skutków ubocznych i nie wymaga monitorowania poziomu we krwi. Cechy te sprawiły, że lewetyracetam był preferowanym leczeniem pierwszego rzutu AED dla wielu lekarzy, pomimo wskazania go jako terapii wspomagającej w Stanach Zjednoczonych. Dlatego też bardzo ważne jest ocenianie bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu u kobiet w ciąży.
niedawno opublikowano ważne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu w czasie ciąży z rejestrów padaczki i ciąży w Wielkiej Brytanii i Irlandii, które uzupełniają inne sprawozdania opublikowane od 2010 r. (tabela). Autorzy zebrali dane na temat 671 kobiet, które zaszły w ciążę podczas stosowania lewetyracetamu w monoterapii (304 ciąże) lub w ramach leczenia wieloterapią AED (367 ciąż). Nie zanotowano poziomu AED w surowicy ani palenia tytoniu i spożywania alkoholu w ramach tego badania. W grupie otrzymującej monoterapię stwierdzono dwa przypadki z poważnymi wadami wrodzonymi (0,7%; 95% przedział ufności , 0,19-2,51%), a w grupie otrzymującej leczenie wieloterapiowe było ich 19 (5,56%; CI, 3,54–8,56%). Leczenie wieloterapią, w tym lewetyracetamem, wiązało się ze zwiększonym prawdopodobieństwem porodu cesarskiego (126 przypadków) w porównaniu z leczeniem lewetyracetamem w monoterapii (73 przypadki) (p < 0, 05, χ2). Ponadto dawka lewetyracetamu w grupie monoterapii nie miała wpływu na średnią masę urodzeniową ani średni wiek ciążowy. Średnia dawka dobowa lewetyracetamu wynosiła 3000 mg w przypadku dużych wad rozwojowych, 1148 mg w przypadku mniejszych wad rozwojowych i 1680 mg w przypadku osób bez wad rozwojowych. Chociaż istnieje wyraźna tendencja do wiązania większych dawek z poważnymi wadami rozwojowymi, liczby te nie różniły się istotnie statystycznie (p = 0, 09). Dodatkowo, większe dawki lewetyracetamu w grupie leczonej wieloterapią wiązały się ze zwiększonym ryzykiem samoistnego poronienia (p = 0,02), ale nie z poważnymi wadami rozwojowymi (p = 0,19). W grupie wieloterapii Kontrola napadów, w tym swoiście uogólnione napady toniczno-kloniczne w pierwszym trymestrze ciąży,nie korelowała z ryzykiem poważnych wad wrodzonych. Jeśli chodzi o różne kombinacje AED u pacjentów stosujących leczenie wieloterapiowe, poważne wady rozwojowe wystąpiły tylko u 1,8% pacjentek stosujących lewetyracetam i lamotryginę w porównaniu z 6,9% pacjentek stosujących lewetyracetam i walproinian, 9,4% u pacjentek stosujących lewetyracetam i karbamazepinę, a żadnego w 20 ciąż stosujących lewetyracetam i topiramat. U jednego z dzieci narażonych na działanie lewetyracetamu i lamotryginy występują liczne nieprawidłowości palców. Należy zauważyć, że dane dotyczące ekspozycji płodu na lewetyracetam u szczurów i królików na lewetyracetam wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia nieprawidłowości w układzie kostnym, nieprawidłowości te obserwowano w przypadku dawek lewetyracetamu na powierzchnię 12 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (2). U ludzi, spośród wszystkich przypadków zgłoszonych w różnych rejestrach (tabela), tylko trzy przypadki nieprawidłowości szkieletowych związanych z ekspozycją płodu na lewetyracetam w pierwszym trymestrze ciąży zostały zgłoszone przez unijny rejestr Chimique Belge (UCB) (7).
tabela.
poważne wady wrodzone związane z ekspozycją na Lewetyracetam
częstość występowania dużych wad wrodzonych związanych z ekspozycją na lewetyracetam w monoterapii zgłaszana przez Mawhinney i wsp. (0, 7%) jest porównywalna z dawką w populacji bez padaczki, a dawka lewetyracetamu nie korelowała z ryzykiem. Wykazanie bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu w ciąży ma duże znaczenie kliniczne. Obecnie wielu epileptologów próbuje przejść na lamotryginę w trakcie lub przed planowaną ciążą ze względu na jej względne bezpieczeństwo podczas ciąży. Rejestr północnoamerykański odnotował porównywalne wskaźniki poważnych wad rozwojowych lewetyracetamu (11 z 450) i lamotryginy (31 Z 1562) (P = 0,56, χ2). Jednak stosowanie lewetyracetamu jest łatwiejsze ze względu na znane różnice farmakokinetyczne pomiędzy tymi dwoma lekami. Na przykład lewetyracetam można ładować doustnie (6), podczas gdy lamotrygina wymaga złożonych schematów miareczkowania. Ponadto lewetyracetam jest w 100% wydalany przez nerki, co wymaga mniej częstych zmian dawki w okresie ciąży niż lamotrygina, której stężenie w czasie ciąży nadal drastycznie spada. Ponadto, oprócz skuteczności w padaczce ogniskowej, lewetyracetam jest doskonałym AED do stosowania w padaczkach mioklonicznych, w których lamotrygina może faktycznie pogorszyć mioklonie.
przyszłe badania powinny oceniać względne bezpieczeństwo różnych kombinacji AED. Ponadto poważne wady wrodzone mogą nie być jedyną konsekwencją ekspozycji In utero na leki przeciwpadaczkowe, ponieważ badanie neurorozwojowe leków przeciwpadaczkowych (NEAD) wykazało długoterminowe poznawcze zdarzenia niepożądane związane z ekspozycją In utero na kwas walproinowy (1). W związku z tym takie długoterminowe badania będą dalej rzucać światło na długoterminowe skutki narażenia In utero Na AED. Grupa Neurodevelopment z Liverpoolu i Manchesteru częściowo odpowiedziała na to pytanie, zgłaszając bezpieczniejszy profil neurorozwoju lewetyracetamu niż walproinianu (9). Mawhinney et al. Uznaj ograniczenie braku kontroli, ale niestety większość rejestrów nie zawiera grupy kontrolnej. Byłoby idealnym rozwiązaniem dla przyszłych badań, aby uwzględnić grupę kontrolną i udokumentować poziom AED w surowicy, a także spożycie innych leków i substancji nadużywających.
