przeżycie pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami Kras typu dzikiego jest identyczne po sekwencyjnym leczeniu cetuksymabem i bewacyzumabem niezależnie od sekwencji – retrospektywne jednoośrodkowe badanie

Streszczenie

cel: W celu zbadania całkowitego przeżycia pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami KRAS typu dzikiego (mCRC) po sekwencyjnym podaniu zarówno bewacyzumabu, jak i cetuksymabu w trakcie leczenia.

metody: dwudziestu sześciu pacjentów z mCRC, którzy otrzymywali zarówno bewacyzumab, jak i cetuksymab w Uniwersyteckim Szpitalu Gastrointestinal Hospital Sun Yat-sen, poddano retrospektywnej analizie. Grupa A (N = 8) obejmowała pacjentów, którzy jako pierwsi otrzymali bewacyzumab, a grupa B (N = 18) obejmowała pacjentów, którzy jako pierwsi otrzymali cetuksymab. Porównywano obiektywny odsetek odpowiedzi, czas przeżycia bez progresji choroby i czas przeżycia całkowitego.

wyniki: wyjściowa charakterystyka obu grup była statystycznie podobna. Obiektywna odpowiedź w grupach A i B wynosiła odpowiednio 62,5% i 66,6% ( P = 0,132). Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby u pacjentów z grup A i B wynosiła odpowiednio 13 i 10 miesięcy (P = 0,798). Mediana całkowitego przeżycia dla całej kohorty wynosiła odpowiednio 42 miesiące, 44 miesiące dla grupy A i 39 miesięcy dla grupy p B ( P = 0,862). Pacjenci w wieku <40 lat mieli gorsze przeżycie niż pacjenci w wieku ≥40 lat (22 vs 44 miesiące; P = 0, 029). Pacjenci z przerzutami synchronicznymi mieli gorsze przeżycie niż pacjenci z przerzutami metachronicznymi (odpowiednio nieleczeni i 36 miesięcy). W analizach wielowymiarowych przerzuty synchroniczne i wiek pozostawały istotne statystycznie. Współczynnik ryzyka dla synchronicznych przerzutów wynosił 4,548, a HR dla pacjentów w wieku ≥40 lat 0,237.

wniosek: u pacjentów obserwowano dłuższą medianę czasu przeżycia niezależnie od sekwencji terapii celowanej, co wymaga dalszych badań.

wprowadzenie

bewacyzumab i cetuksymab są dwoma przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi odpowiednio na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego i receptor naskórkowego czynnika wzrostu . Chociaż mają różne mechanizmy działania, oba leki są rutynowo stosowane w połączeniu z chemioterapią pierwszego rzutu u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami (mCRC) z guzami Kras typu dzikiego exon 2 . Z tymi dwoma przeciwciałami, a także trzema tradycyjnymi lekami cytotoksycznymi, w tym fluorouracylem, oksaliplatyną i irynotekanem, przeżycie pacjentów z KRAS wild-type exon 2 mCRC znacznie się poprawiło, zbliżając się do 30 miesięcy .

przeprowadzono obszerne badania w badaniach fazy II i III w celu zbadania skutków rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem lub cetuksymabem w terapii pierwszego i drugiego rzutu. Dwa bezpośrednie porównania fazy III badań bewacyzumabu i cetuksymabu miały na celu ocenę skutków, ale nie doszły do tych samych wniosków . Próba FIRE-3 została przeprowadzona przez Heinemanna i wsp . w badaniu porównywano leczenie kwasem folinowym, fluorouracylem i irynotekanem (FOLFIRI) z cetuksymabem lub bewacyzumabem u pacjentów z Kras exon 2 typu dzikiego . Chociaż odsetek pacjentów, u których uzyskano obiektywną odpowiedź, nie wykazywał istotnych różnic w wynikach pomiędzy grupami otrzymującymi FOLFIRI-cetuksymab i FOLFIRI-bewacyzumab, w grupie otrzymującej FOLFIRI-cetuksymab obserwowano dłuższy całkowity czas przeżycia . Jednak sugestia, że cetuksymab i bewacyzumab są lekami wymiennymi w pierwszym rzutu mCRC, jest poparta wynikami badania CALGB / SWOG 80405 . Badania te wywołały szereg debat na temat tego, co spowodowało różne wyniki i jak kierować praktyką kliniczną. Chociaż były to badania wysokiej jakości, wadą obu tych badań jest to, że leczenie drugiego rzutu, które odgrywa coraz większą rolę w wydłużaniu całkowitego przeżycia pacjentów z mCRC, nie było uzasadnione.

badanie to zostało przeprowadzone w celu zbadania całkowitego czasu przeżycia pacjentów, którym podawano kolejno zarówno bewacyzumab, jak i cetuksymab.

pacjenci i metody

populacja pacjentów

pacjenci z Kras exon 2 typu dzikiego mCRC, którzy byli leczeni paliatywnym celem i którzy otrzymywali kolejno cetuksymab i bewacyzumab, zostali wybrani z bazy danych Uniwersyteckiego Szpitala Gastrointestinal Hospital Sun Yat-sen w okresie od stycznia 2009 r.do kwietnia 2013 r. do tego retrospektywnego badania. Badanie zostało zatwierdzone przez Radę etyki medycznej szpitala Gastrointestinal, Uniwersytet Sun Yat-sen. Zarejestrowano wyjściowe czynniki klinicopatologiczne, w tym płeć, wiek, poziom antygenu nowotworowego-199 (CA199), poziom hemoglobiny, poziom antygenu Rakowo -embrionicznego (CEA) i poziom dehydrogenazy mleczanowej.

schematy chemioterapii

schemat doublet składał się z fluorouracylu (5-FU) (w tym kapecytabiny) w skojarzeniu z oksaliplatyną lub irynotekanem i był chemioterapią szkieletową. Razem z tą terapią, 5,0 mg/kg bewacyzumabu co dwa tygodnie lub 7.Podawano 5 mg / kg mc. co trzy tygodnie. Dawka cetuksymabu wynosiła 500 mg/m2 co dwa tygodnie lub 400 mg / m2 w pierwszym tygodniu i 250 mg/m2 co kolejny tydzień.

analiza mutacyjna KRAS

startery do amplifikacji i sekwencjonowania zakończenia łańcucha Sanger dideoksy Gen KRAS były do przodu: 5′- GTCCTG CACCAGTAATATGC-3′ i do tyłu: 5′-ATGTTCTAATATAGTCACATTTTC-3 ’ dla kodonu 12 i 13. Reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) przeprowadzono przy użyciu genomowego DNA 100 ng jako szablonu. Każda mieszanina zawierała 10 pmol każdego podkładu. Reakcje przeprowadzono w całkowitej objętości 31,45 µl .Reakcje amplifikacji były następujące: początkowy cykl denaturowania w temperaturze 95 ° C przez 5 min; 45 cykli w temperaturze 94°C przez 25 s, 58°C przez 25 s, 72°C przez 25 s; i końcowy cykl przedłużania w temperaturze 72°C przez 10 min. Produkty PCR oczyszczono i poddano bezpośredniemu sekwencjonowaniu za pomocą automatycznego sekwencera (analiza genetyczna ABI-3730, Applied Biosystems).

ocena kliniczna i obserwacja

wszyscy pacjenci otrzymywali tomografię komputerową klatki piersiowej, brzucha i miednicy lub tomografię PET/CT w celu zebrania danych wyjściowych i byli ponownie oceniani w odstępach 1, 5-3 miesięcznych, zgodnie z objawami klinicznymi i decyzjami lekarzy. Poza powyższymi testami, oceny składały się z odpowiedniej historii medycznej, badania fizykalnego, morfologii krwi, oceny chemii krwi, CEA i CA190. Kryteria RECIST 1.1 zostały wykorzystane do określenia skuteczności jako odpowiedź całkowita (CR), odpowiedź częściowa (PR), stabilna choroba (SD) i progresja choroby (PD). Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) zdefiniowano jako czas od daty leczenia do daty progresji choroby lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Całkowity czas przeżycia (OS) zdefiniowano jako czas od daty rozpoznania mCRC do śmierci.

analizy statystyczne

analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu SPSS 17.0. Dane kategoryczne zostały przeanalizowane za pomocą dokładnych testów Fishera. Dane ciągłe analizowano za pomocą testu Student T. Krzywe przeżycia wygenerowano zgodnie z metodą Kaplana-Meiera, a univariate survival distributions porównano za pomocą testu log-rank. Współczynniki ryzyka (hrs) I 95% przedziały ufności (CIs) dla modeli jedno-i wielowymiarowych obliczono stosując regresję proporcjonalnego ryzyka Coxa. Wszystkie zgłoszone wartości P są dwustronne, a wartości P < 0, 05 uważane są za istotne statystycznie.

wyniki

charakterystyka pacjentów

zrekrutowano 26 pacjentów, w tym 9 kobiet i 18 mężczyzn. Wiek wahał się od 26 do 74 lat, a mediana wieku wynosiła 48 lat. Jedenastu pacjentów miało więcej niż dwa organy zaangażowane w chorobę w początkowej diagnozie. Ośmiu pacjentów rozpoczęło leczenie bewacyzumabem (Grupa A), a 18-cetuksymabem (grupa B). Charakterystyka wyjściowa nie różniła się znacząco w obu grupach pod względem wieku, płci, zróżnicowania, zaangażowanych narządów, synchronicznych przerzutów i poziomu CEA ( Tabela 1 ).

obiektywną odpowiedź

CR obserwowano u jednego pacjenta (12, 5%), a PR u czterech pacjentów (50%) w grupie A. w grupie B nie było CR, ale PR obserwowano u 12 z 18 (66.6%) pacjentów. Nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem obiektywnej odpowiedzi (P = 0, 132). W żadnej z grup nie odnotowano PD.

czas przeżycia bez progresji choroby

mediana czasu obserwacji dla kohorty wynosiła 31 miesięcy. Wszyscy pacjenci doświadczali PFS i nie było różnic w PFS między tymi dwiema grupami. Mediana PFS dla pacjentów z grupy A i grupy B wynosiła odpowiednio 13,0 (95% CI: 7,5–18,5) i 10,0 (95% CI: 6,5–13,5) (P = 0,798; rycina 1 ).

Całkowity czas przeżycia

Mediana OS dla całej kohorty wynosiła 42 miesiące (95% CI: 32-51, 99) i 44 miesiące (95% CI: 10, 7–73.3) w grupie A i 39 miesiącach (95% CI: 20,8–57,2) w grupie B. nie stwierdzono istotnej różnicy między dwiema grupami (P = 0,862; rycina 2 ). Natomiast analiza podgrup wykazała, że pacjenci w wieku ≥40 lat mieli znamiennie lepszy OS niż pacjenci w wieku <40 lat, mediana OS wynosiła odpowiednio 44 miesiące (95% CI: 34,4–53,6) i 22 miesiące (95% CI: 11,7–32,3) (P = 0,029; rycina 3). Pacjenci z przerzutami synchronicznymi (mediana OS: 36 miesięcy, 95% CI: 19,7–52,3) mieli gorsze przeżycie niż pacjenci z przerzutami metachronicznymi (mediana OS nie została osiągnięta, P = 0,038; rycina 4). Gdy wiek, różnicowanie, poziom CEA, zaangażowane narządy i synchroniczne lub niesynchroniczne przerzuty były analizowane przez analizy wielowymiarowe, synchroniczne przerzuty i wiek pozostały znaczące. HR dla przerzutów synchronicznych wynosił 4,548 (95% CI 1:.147–18 034), A HR dla wieku ≥40 lat wynosił 0,237 (95% CI: 0,060-0,928).

dyskusja

kombinacje schematów chemioterapii i przeciwciał monoklonalnych wykazały ich skuteczność w poprawie wyników klinicznych pacjentów z mCRC i doprowadziły do osiągnięcia całkowitego czasu przeżycia > 30 miesięcy . Leki biologiczne w połączeniu z schematami chemioterapii doublet stały się pierwszym wyborem dla większości pacjentów; jednak dla pacjentów z Kras typu dzikiego terapia rozpoczynająca się od cetuksymabu lub bewacyzumabu była szeroko badana w badaniach fazy II i III, zarówno jako terapie pierwszego i drugiego rzutu. Z zastrzeżeniem wiedzy o stanie KRAS guza, środek docelowy, z którym można połączyć chemioterapię pierwszego rzutu, powinien być nadal wybierany w oparciu o ocenę pacjenta i lekarza dotyczącą stosunku ryzyka do korzyści cetuksymabu w porównaniu z bewacyzumabem u poszczególnych pacjentów.

status debaty na temat tego, który lek jest lepszy, pozostaje taki sam jak 10 lat temu, kiedy oksaliplatyna i irynotekan zostały zatwierdzone do leczenia pierwszego rzutu mCRC . Walka pomiędzy oksaliplatyną a irynotekanem ustała po tym, jak badanie GERCOR v308 wykazało identyczne wyniki obu terapii. Wkrótce potem Grothey i wsp. stworzyli model, który zilustrował, że strategia udostępniania wszystkich substancji czynnych pacjentom z zaawansowanym mCRC wydaje się ważniejsza niż stosowanie terapii skojarzonej opartej na irynotekanie lub oksaliplatynie z góry . Na podstawie wyników naszych obecnych badań uważamy, że strategia udostępniania wszystkich aktywnych środków jest nadal aktualna i bardzo ważna w erze pięciu leków. Gdy pacjenci byli narażeni na pięć aktywnych leków, niezależnie od tego, które przeciwciała (bewacyzumab lub cetuksymab) zastosowano jako pierwsze, mediana całkowitego przeżycia osiągnęła 42 miesiące (95% CI: 32-51, 99). Wśród zgłoszonych badań klinicznych skupiono się tylko na leczeniu pierwszego rzutu; nie określono leczenia drugiego rzutu, chociaż jest to bardzo ważne dla całkowitego przeżycia pacjentów z mCRC. Wyniki badania STRATEGIC-1, przeprowadzonego przez grupę GERCOR, w którym porównuje się dwie strategie zamiast dwóch leków, nie są jeszcze dostępne.

nasze wyniki wskazują również, że pacjenci z przerzutami metachronicznymi mają znacznie lepszy wskaźnik przeżycia niż pacjenci z przerzutami synchronicznymi. Mediana całkowitego czasu przeżycia u pacjentów z przerzutami metachronicznymi nie została osiągnięta po ostatniej obserwacji. Wynik jest zgodny z wynikami innych doniesień , ale niezależnie od tego, czy jest to spowodowane różnicami prognostycznymi, czy różnicami w wrażliwości chemicznej, konieczne jest dalsze badanie. Innym wskazaniem jest różnica w medianie całkowitego współczynnika przeżycia pomiędzy pacjentami w wieku poniżej 40 lat a pacjentami w wieku 40 lat i starszymi. U starszych pacjentów całkowity czas przeżycia wynosił 48 miesięcy, podczas gdy u młodszych pacjentów średni czas przeżycia wynosił tylko 22 miesiące. Może to być spowodowane faktem, że komórki nowotworowe pochodzące od młodszych pacjentów mają bardziej agresywne cechy biologiczne; jednak badania wykazały kontrowersyjne wyniki . Fu et al. stwierdzono, że pacjenci młodsi niż w wieku 35 lat, u których zdiagnozowano CRC, mieli gorsze rokowanie z powodu wyższego odsetka guzów w zaawansowanym stadium . Po przeprowadzeniu analizy etapowej stwierdzono, że młodzi dorośli pacjenci z CRC mieli gorszy wynik tylko wtedy, gdy mieli guzy w stadium IV . Niemniej jednak nasze badanie wykazało niezwykle dużą różnicę między tymi dwiema grupami (22 vs 48 miesięcy), co podkreśla, że młodsi pacjenci potrzebują bardziej skutecznych metod leczenia.

nasze obecne badania są ograniczone przez retrospektywną analizę z niewielką liczbą próbek. Wnioski z tego badania uzasadniają jednak dalsze dochodzenie.

podziękowania

badanie zostało wsparte przez China National Natural Science Foundation (nr 81472249)

Oświadczenie o konflikcie interesów : brak deklaracji.