receptory Hamująceedytuj
receptory hamujące rozpoznają cząsteczki MHC klasy i na komórkach docelowych, powodując aktywację szlaków sygnałowych, które zatrzymują cytolityczną funkcję komórek NK. Samo-cząsteczki MHC klasy i są zawsze wyrażane w normalnych warunkach. Zgodnie z hipotezą brakujących jaźni, hamujące receptory KIR rozpoznają downregulację cząsteczek MHC klasy I w zakażonych wirusowo lub przekształconych komórkach jaźni, prowadząc te receptory do zatrzymania wysyłania sygnału hamowania, co następnie prowadzi do lizy tych niezdrowych komórek. Ponieważ komórki Natural killer cel wirusowo zakażonych komórek gospodarza i komórek nowotworowych, hamujące receptory KIR są ważne w ułatwianiu własnej tolerancji.
receptory hamujące KIR sygnalizują poprzez swój immunoreceptorowy motyw hamujący tyrozynę (ITIM) w domenie cytoplazmatycznej. Gdy hamujące receptory KIR wiążą się z ligandem, następuje ich fosforylacja tyrozynowa i Rekrutacja białkowych fosfataz tyrozynowych, w tym SHP-1. Hamowanie następuje na wczesnym etapie szlaku sygnalizacji aktywacji, prawdopodobnie poprzez interferencję szlaku przez te fosfatazy.
aktywujące Receptoryedytuj
aktywujące receptory rozpoznają ligandy, które wskazują na aberrację komórek gospodarza, w tym antygeny indukowane (które są markerami zakażonych komórek jaźni i obejmują Mikę, MICB i ULBP, z których wszystkie są związane z cząsteczkami MHC klasy 1), zmienione antygeny jaźni (antygeny MHC klasy i obciążone obcym peptydem) i/lub nie-ja (cząsteczki kodowane patogenem). Wiązanie się aktywujących receptorów KIR z tymi cząsteczkami powoduje aktywację szlaków sygnałowych, które powodują Liz komórek NK zakażonych wirusowo lub przekształconych.
aktywujące receptory nie mają motywu hamowania Zasady immunoreceptora tyrozyny (ITIM) charakterystycznego dla receptorów hamujących, a zamiast tego zawierają dodatnio naładowaną resztę lizyny lub argininy w swojej domenie transbłonowej (z wyjątkiem KIR2L4), która pomaga wiązać dap12, cząsteczkę adaptera zawierającą ujemnie naładowaną resztę, jak również motywy aktywacji oparte na immunoreceptorze tyrozyny (ITAM). Aktywacja receptorów KIR to KIR2DS, KIR2DL i KIR3DS.
o receptorach aktywujących wiadomo znacznie mniej niż o receptorach hamujących. Znaczna część populacji ludzkiej nie aktywuje receptorów KIR na powierzchni ich komórek NK w wyniku obciętych wariantów KIR2DS4 i 2DL4, które nie ulegają ekspresji na powierzchni komórki, u osób heterozygotycznych dla haplotypu grupy KIR A. Sugeruje to, że brak aktywujących receptorów KIR nie jest niezwykle szkodliwy, prawdopodobnie dlatego, że istnieją inne rodziny aktywujących receptorów powierzchniowych komórek NK, które wiążą cząsteczki MHC klasy i, które prawdopodobnie ulegają ekspresji u osób z tym fenotypem. Ponieważ niewiele wiadomo o funkcji aktywacji receptorów KIR, możliwe jest jednak, że istnieje ważna funkcja aktywacji receptorów KIR, której jeszcze nie jesteśmy świadomi.
aktywujące receptory mają mniejsze powinowactwo do swoich ligandów niż receptory hamujące. Chociaż cel tej różnicy powinowactwa nie jest znany, możliwe jest, że cytoliza komórek docelowych występuje preferencyjnie w warunkach, w których ekspresja stymulujących cząsteczek MHC klasy I na komórkach docelowych jest wysoka, co może wystąpić podczas infekcji wirusowej. Ta różnica, która jest również obecna w Ly49, mysim homologu do KIR, przechyla równowagę w kierunku tolerancji własnej.
Ekspresjaedytuj
aktywujące i hamujące receptory KIR ulegają ekspresji na komórkach NK w niejednolitych, zróżnicowanych kombinacjach, co prowadzi do powstania odrębnych komórek NK. Receptory hamujące nadrodzinę IgSF i Ctlr wyrażone na powierzchni komórek NK ulegają ekspresji w podgrupie komórek NK w taki sposób, że nie wszystkie klasy hamujących receptorów komórek NK ulegają ekspresji w każdej komórce NK, ale zachodzi pewne nakładanie się. Tworzy to unikalny Repertory komórek NK, zwiększając swoistość, z jaką komórki NK rozpoznają zainfekowane wirusowo i przekształcone komórki własne. Ekspresja receptorów KIR zależy przede wszystkim od czynników genetycznych, ale ostatnie badania wykazały, że mechanizmy epigenetyczne również odgrywają rolę w ekspresji receptorów KIR. Aktywujące i hamujące receptory KIR rozpoznające tę samą cząsteczkę MHC klasy i w większości nie są eksprymowane przez tę samą komórkę NK. Ten wzorzec ekspresji jest korzystny w tym, że komórki docelowe, które nie mają hamujących cząsteczek MHC, ale wyrażają aktywujące cząsteczki MHC, są niezwykle wrażliwe na cytolizę.
chociaż początkowa ekspresja receptorów hamujących i aktywujących na komórkach NK wydaje się być stochastyczna, istnieje proces edukacji oparty na allelach MHC klasy i wyrażanych przez gospodarza, który określa ostateczny repertuar ekspresji receptora NK. Ten proces edukacji nie jest dobrze rozumiany. Różne geny receptorów ulegają ekspresji przede wszystkim niezależnie od innych genów receptorów, co potwierdza tezę, że początkowa ekspresja receptorów jest stochastyczna. Receptory nie są wyrażane całkowicie niezależnie od siebie, co jednak wspiera ideę, że istnieje proces edukacyjny, który zmniejsza ilość przypadkowości związanej z ekspresją receptora. Ponadto, gdy gen receptora NK jest aktywowany w komórce, jego ekspresja jest utrzymywana przez wiele pokoleń komórek. Wydaje się, że pewna część komórek NK jest rozwojowo niedojrzała i dlatego nie ma receptorów hamujących, co czyni je hiporeaktywnymi wobec komórek docelowych. W ludzkiej wątrobie płodowej receptory KIR i CD49 są już wyrażone przez komórki NK, co wskazuje, że przynajmniej niektóre receptory KIR są obecne w płodowych komórkach NK, chociaż potrzebne są dalsze badania, aby uzasadnić ten pomysł. Chociaż indukcja ekspresji receptora NK nie jest w pełni poznana, jedno z badań wykazało, że ludzkie komórki progenitorowe hodowane in vitro z użyciem cytokin rozwinęły się w komórki NK, a wiele z tych komórek uległo ekspresji receptorów CD94/NKG2A, receptora CTLR. Co więcej, ekspresja receptora KIR w tych komórkach była niewielka lub nie występowała, więc dodatkowe sygnały są wyraźnie wymagane do indukcji KIR.
równowaga między skuteczną obroną a tolerancją na siebie jest ważna dla funkcjonowania komórek NK. Uważa się, że tolerancja własna komórek NK jest regulowana opisanym powyżej procesem edukacyjnym ekspresji receptorów, chociaż dokładny mechanizm nie jest znany. Hipoteza „co najmniej jedna” jest atrakcyjną, choć jeszcze nie w pełni uzasadnioną hipotezą, która próbuje wyjaśnić, w jaki sposób regulowana jest tolerancja na siebie w procesie edukacji. Hipoteza ta zakłada, że repertuar komórek NK jest regulowany w taki sposób, że na każdej komórce NK obecny jest przynajmniej jeden receptor hamujący (z nadrodziny IgSF lub Ctlr), co zapewniłoby tolerancję na siebie. Skuteczna obrona wymaga przeciwstawnego wzorca ekspresji receptora. Współekspresja wielu receptorów specyficznych dla MHC przez komórki NK jest niełaskawiona, prawdopodobnie dlatego, że komórki, które współekspresują receptory, są mniej zdolne do atakowania zakażonych wirusowo lub przekształconych komórek, które mają obniżoną regulację lub utraciły jedną cząsteczkę MHC w porównaniu z komórkami NK, które współekspresują receptory w mniejszym stopniu. Dlatego minimalizacja koekspresji jest ważna dla zbudowania skutecznej obrony poprzez maksymalizację czułości odpowiedzi.
