6.1. Inhibitory SGLT2
SGLT2 jest wysoce specyficzny dla (niektórzy autorzy uważają, że występuje tylko w) kanalików proksymalnych nerki, w porównaniu do SGLT1 lub GLUT2, dlatego jest preferowanym celem bardziej specyficznych farmakologicznych interwencji nerkowych. W ten sposób idea ingerencji w działalność SGLT2 zyskała wiele uwagi .
hamowanie transportera SGLT2 „resetuje” układ reabsorpcji poprzez obniżenie progu glikozurii, co powoduje korektę hiperglikemii . Obniżenie poziomu glukozy we krwi może poprawić insulinooporność w mięśniach poprzez zwiększenie sygnalizacji insuliny, aktywności syntazy GLUT4 i glikogenu .
historia inhibitorów SGLT2 zaczyna się w 1835 roku, kiedy to w korzeniu jabłoni znaleziono florizynę . Wiele lat później okazało się, że jest niespecyficznym SGLT1 i SGLT2 i może zwiększać glukozurię i obniżać poziom glukozy we krwi oraz normalizować wrażliwość na insulinę w wycięciu trzustki zwierzęcym modelu T2DM . Niemniej jednak, nie może stać się leczenie cukrzycy ze względu na liczne skutki uboczne. Będąc nieselektywnym i hamującym SLGT1 na granicy szczotki jelitowej, może powodować poważne problemy dotyczące wchłaniania glukozy w diecie. Hamowanie SGLT1 może prowadzić do złego wchłaniania glukozy–galaktozy i powodować biegunkę, zdarzenia, które występują naturalnie w niedoborze sglt1 . Ponadto w jelitach florizyna jest słabo wchłaniana i szybko hydrolizowana do floretyny, substancji blokującej GLUT1, co prowadzi do zaburzeń wychwytu glukozy w kilku tkankach . Następnie opracowano wysoce specyficzne inhibitory SGLT2 w celu przezwyciężenia niektórych z tych niedociągnięć.
Ellsworth i wsp. odkryli grupę glikozydów C-arylowych, która obejmuje dapagliflozynę i kanagliflozynę . Są odporne na degradację wytwarzaną przez enzymy β-glukozydazy w przewodzie pokarmowym. Ponadto dapagliflozyna wykazuje bardzo wysoką czułość na SGLT2 w porównaniu do SGLT1, blokując nerkową reabsorpcję glukozy o prawie 40-50%. Stosując ten zabieg, mogą być wydalane do 80-85 g glukozy dziennie . Badania kliniczne oceniające leczenie dapagliflozyną w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub insuliną u pacjentów z T2DM wykazały jego skuteczność w obniżaniu poziomu glukozy i HbA1c . Na farmakokinetykę i biodostępność dapagliflozyny nie ma wpływu posiłek wysokotłuszczowy i nie ma doniesień dotyczących interakcji z kilkoma innymi lekami stosowanymi w leczeniu T2DM .
badania na ludziach analizujące kanagliflozynę są bardziej ograniczone niż w przypadku dapagliflozyny. Wykazano, że oba leki mają podobne właściwości terapeutyczne . Kanagliflozyna może powodować istotne, zależne od dawki zmniejszenie średniego progu stężenia glukozy w nerkach do około 60 mg/dl (3, 33 mmol / l) .
istnieje wiele innych inhibitorów SGLT2, w tym sergliflozyna, remogliflozyna, ipraglifozina i empagliflozyna. Niektóre z nich, takie jak ipraglifozina i empagliflozyna, są testowane w badaniach III fazy i obiecują bardzo dobre wyniki, podczas gdy inne związki zawiodły w badaniach klinicznych z powodu możliwych działań niepożądanych (sergliflozyna) lub podatności na hydrolizę przez enzymy β-glukozydazy (sergliflozyna i remogliflozyna) .
jak już wspomniano, pacjenci z rozpoznaniem FRG często dawali większe wydalanie glukozy z moczem prawie 120 g dziennie. Nie jest jasne, dlaczego leczenie inhibitorami SGLT2 nie może osiągnąć takiego samego poziomu glikozurii, nawet jeśli stosuje się maksymalne dawki. Co więcej, myszy SGLT2-null mogą wchłonąć tylko do jednej trzeciej przefiltrowanej glukozy, ale osoby przyjmujące dapagliflozynę wchłaniają ~ 50% w najwyższych dawkach. Ponadto nieselektywny inhibitor florizyna całkowicie blokuje reabsorpcję. Jednym z możliwych wyjaśnień może być to, że SGLT1 ma większą rolę w nerce niż wcześniej przypuszczano . Istnieją pewne teorie, które obejmują antysensowną technologię nukleotydów, aby wybić SGLT2 w celu osiągnięcia wyższego stopnia blokady reabsorpcji glukozy niż hamowanie SGLT2. Wstępne dane dotyczące osób z T2DM z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują, że hamowanie SGLT2 determinuje proporcjonalnie mniej glikozurii niż u osób z zachowaną czynnością nerek . Wyniki te potwierdzają, że małej wartości GFR u osób z T2DM towarzyszy porównywalna utrata zdolności absorpcyjnej kanalików, która stanowi spodziewaną konsekwencję utraty nefronów .
podejście do obniżania hiperglikemii w T2DM poprzez blokowanie reabsorpcji glukozy ma wiele atrakcji. Jeden z nich jest reprezentowany przez aktywność inhibitorów SGLT2, która nie jest zależna od funkcji komórek β trzustki, która pogarsza się z czasem. Jest to jedyna klasa leków, które prezentują ten mechanizm działania. Inne leki, takie jak leki pobudzające wydzielanie insuliny i leki uczulające na insulinę (tiazolidynodiony i metformina) zależą od wydzielania insuliny. Niezależność działania insuliny wskazuje, że ryzyko wystąpienia hipoglikemii jest bardzo małe .
w konsekwencji wątroba może reagować na indukowaną glikozurię poprzez zwiększenie uwalniania glukozy. Mechanizm zwiększonego wydalania glukozy z wątroby nie jest dobrze poznany. Względne niewielkie zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu, ale także stężenia insuliny po masywnej glikozurii, może stymulować endogenne uwalnianie glukozy. Inne dodatkowe mechanizmy nie są wykluczone. Ponadto u pacjentów z T2DM leczonych inhibitorami SGLT2 produkcja glukozy zwykle nie jest wystarczająco zmniejszona, aby osiągnąć i utrzymać prawidłowe wartości glukozy . Dostosowanie metabolizmu glukozy do dużej ilości glikozurii wymaga dalszych badań.
diureza osmotyczna towarzyszy glikozurii. Zwykle wykrywa się wzrost wydalania moczu z ostrym hamowaniem SGLT2; podczas przewlekłego podawania inhibitorów SGLT2 towarzyszy nadmiar objętości moczu 200-600 ml dziennie. W konsekwencji obserwuje się wzrost hematokrytu, ale jest on umiarkowany i rzadko spotyka się kliniczne objawy zmniejszenia objętości krwi, takie jak tachykardia i niedociśnienie ortostatyczne .
inhibitory SGLT2 determinują blokowanie wchłaniania zwrotnego glukozy i sodu, a także dochodzi do natriurezy. Zmiany stężenia sodu w surowicy nie są częste w przypadku przewlekłego hamowania SGLT2, ponieważ na poziomie nefronów zmniejszone wchłanianie zwrotne sodu w segmencie proksymalnym warunkuje zwiększenie dostarczania sodu do aparatu przykłębuszkowego i hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). U doświadczalnych szczurów z cukrzycą karmionych dietą wysokosolną hamowanie SGLT2 może zapobiec wzrostowi ciśnienia krwi. Efekt ten można przeciwdziałać poprzez aktywację RAAS, jeśli w wyniku nadmiernej diurezy pojawi się zmniejszenie objętości. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z T2DM determinuje również obniżenie poziomu ciśnienia krwi (O 2-5 mmHg) . Możliwym wyjaśnieniem może być zwiększona dezaktywacja natriurezy i RAAS . Ponieważ większość osób z T2DM również prezentują wysokie ciśnienie krwi, efekt ten ma ogromne znaczenie w praktyce klinicznej.
w kilku badaniach klinicznych III fazy dapagliflozyny odnotowano zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. Sód i moczan są traktowane razem w kilku warunkach fizjologicznych, a także w odpowiedzi na kilka leków, takich jak leki moczopędne i przeciwnadciśnieniowe. Kilka zależnych od sodu transporterów fosforanów może również wydalać moczan do moczu. Dlatego wydalanie moczanów określone przez inhibitory SGLT2 jest wyjaśnione tym mechanizmem. GLUT9 może stanowić alternatywne Wyjaśnienie. GLUT9 reprezentuje antyporter, który wymienia glukozę na kwas moczowy; jego dwie izoformy działają razem, aby ponownie wchłonąć glukozę ze światła kanalika w zamian za kwas moczowy .
innym ważnym efektem hamowania SGLT2 jest utrata masy ciała. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z T2DM odnotowano zmniejszenie masy ciała o 2, 5–4, 0%. Początkowo ta utrata masy ciała wynika głównie z wyczerpania płynów, ale wkrótce potem pojawia się utrata podskórnych i trzewnych magazynów tkanki tłuszczowej. Efekt ten jest spowodowany ważną utratą kalorii przez mocz. Niemniej jednak utrata masy ciała pozostaje stała po kilku miesiącach leczenia .
klinicznie najczęstszym i niepożądanym działaniem inhibitorów SGLT2 jest wysoka częstość występowania zakażeń układu moczowo-płciowego. Zakażenia te obserwowano częściej u kobiet niż u mężczyzn przyjmujących inhibitory SGLT2 i zwykle występują u osób wrażliwych; należą do nich kobiety po menopauzie, zakażenia dróg moczowych w wywiadzie lub nieprawidłowa higiena. Co ciekawe, w badaniach z dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą odnotowano nieistotną różnicę w częstości występowania zakażeń układu moczowo-płciowego między osobami w grupie otrzymującej placebo i w grupie leczonej, podczas gdy u osób otrzymujących dapagliflozynę w skojarzeniu z insuliną różnica była znacząca . Może to tłumaczyć prawdopodobnie zwiększone ryzyko wystąpienia tego niepożądanego działania u pacjentów z zaawansowanym T2DM (gdy funkcja immunologiczna może być wadliwa) .
częstość występowania zakażeń układu moczowo-płciowego ma tendencję do zmniejszania się w czasie, przy długotrwałym leczeniu, gdy adaptacja do leczenia jest zainstalowana lub z czasem pojawia się wykluczenie podatnych osób. Co ważniejsze, zakażenia górnych dróg moczowych, które wydają się być cięższe niż te z dolnych dróg moczowych, nie są częste, chociaż zgłaszana ekspozycja pacjenta jest obecnie zbyt ograniczona, aby wykluczyć to zdarzenie niepożądane .
innym zgłaszanym zdarzeniem było bardzo małe, ale konsekwentne zwiększenie stężenia PTH (<2.0 ng / l) wraz ze zwiększonym stężeniem fosforanów w osoczu. Zwiększone stężenie PTH może wskazywać na łagodną postać wtórnej nadczynności przytarczyc, ale dostępne do tej pory badania oferują bardzo niewiele danych dotyczących długoterminowego wpływu inhibitorów SGLT2 na metabolizm kości, co czyni miejsce dla innych badań klinicznych dotyczących tej ważnej kwestii.
istnieją doniesienia dotyczące kilku przypadków raka pęcherza moczowego i raka piersi u pacjentów z T2DM otrzymujących dapagliflozynę . Konieczne są badania z udziałem dużej liczby pacjentów z różnymi inhibitorami SGLT2 w celu oceny związanego z tym zwiększonego ryzyka raka piersi lub pęcherza moczowego .
teoretyczne obawy dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji obejmują również zaburzenia czynności nerek . Chociaż do tej pory nie ma danych wskazujących na to, że inhibitory SLGT2 mogłyby determinować lub być odpowiedzialne za pogorszenie czynności nerek, kilka badań klinicznych badających te leki ma stosunkowo krótki czas trwania (6-12 miesięcy). Ponadto niektórzy autorzy spekulują, że inhibitory SGLT2 mogą odgrywać ważną rolę w zapobieganiu nefropatii cukrzycowej. Po pierwsze, poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko nefropatii cukrzycowej i innych powikłań cukrzycy . Po drugie, poprzez zwiększenie ilości sodu w aparacie aparatu przykłębuszkowego, stosowanie inhibitorów SGLT2 może określić działanie ochronne na nerki, niezależnie od zmniejszenia stężenia glukozy.
w T2DM duża ilość glukozy i sodu wchłonięta w kanaliku proksymalnym zmniejsza ilość sodu dostarczanego do aparatu przykłębuszkowego. W ten sposób aktywowany jest odruch sprzężenia zwrotnego kłębuszkowo-rurkowy; prowadzi to do wysokiego przepływu osocza nerkowego, zwiększonego ciśnienia wewnątrz kłębuszkowego i podwyższonego GFR. Wszystkie te procesy mogą indukować normalne dostarczanie soli do aparatu aparatu przykłębuszkowego; jednak może to spowodować zwiększenie ciśnienia wewnątrz kłębuszkowego. Wszystkie te zmiany w hemodynamicznej nerek prowadzą do przerostu nerek i ostatecznie wynik jest reprezentowany przez nefropatię cukrzycową . Inhibitory SGLT2 mogą zapobiegać nefropatii cukrzycowej poprzez hamowanie odruchu sprzężenia zwrotnego kłębuszkowo-rurkowego, a tym samym zwiększenie dostarczania sodu do dystalnego nefronu . Niemniej jednak, terapia ta jest przeciwwskazana u pacjentów z szacowaną wartością GFR (eGFR) <45 mL/min/1, 73 m2 I musi być stosowana w mniejszych dawkach przy EGFR wynoszących 45-60 mL/min/1, 73 m2 . Oczekuje się, że nowe badania kliniczne ocenią skuteczność i bezpieczeństwo inhibitorów SGLT2.
patogeneza cukrzycy typu 2 łączy w sobie liczne wady w wielu tkankach. Dlatego nie ma jednego leku przeciwcukrzycowego, który mógłby zrekompensować wszystkie zaburzenia metaboliczne, a dobre leczenie cukrzycy będzie wymagało stosowania wielu leków w połączeniu. Inhibitory SGLT2 mogą być stosowane nie tylko w monoterapii, ale także w połączeniu z obecnie dostępnymi lekami przeciwcukrzycowymi .
