wprowadzenie
chociaż związek między zaburzeniami neurologicznymi a chorobą wątroby został rozpoznany przez Hipokratesa w V wieku p. n. e., mechanizm patofizjologiczny odpowiedzialny za te nieprawidłowości pozostał niejasny aż do końca XIX wieku. Zaburzenia czynności wątroby ograniczają metabolizm substancji, które są neurotoksyczne w wysokich stężeniach. Neurologiczne objawy choroby wątroby wahają się od subtelnych zmian stanu psychicznego do śpiączki. Ten zestaw zmian neurologicznych nazywa się HE.
on i jego związek z niewyrównaną chorobą wątroby jest ważny, ponieważ ma negatywny wpływ na rokowanie pacjenta i jakość życia, a leczenie jest kosztowne. Zespół ten dotyka do 50% pacjentów z marskością wątroby z zaawansowaną chorobą.1 po pierwszym odcinku HE, 1-letni wskaźnik przeżycia wynosi 42%, a 3-letni wskaźnik przeżycia wynosi 23%.2 w 2003 roku całkowity koszt szpitala związany z HE w Stanach Zjednoczonych oszacowano na 900 milionów dolarów.3
amoniak jest neurotoksyną, która wywołuje zespół HE. Do tej pory metody leczenia koncentrowały się na redukcji amoniaku wytwarzanego przez jelita, a nie na manipulowaniu mechanizmami zaangażowanymi w systemową produkcję amoniaku.
pomimo ograniczonej liczby badań klinicznych o wysokiej wewnętrznej ważności, które wspierają stosowanie niewchłanialnych disacharydów (NADs) w leczeniu HE, NADs są nadal uważane za leki z wyboru.4.zmniejsza stężenie amoniaku poprzez stymulację cyklu mocznikowego i ekspresję syntetazy glutaminowej (GS). U pacjentów z marskością wątroby synteza Gln przez GS stanowi alternatywny szlak detoksykacji amoniaku.
patogeneza encefalopatii wątrobowej
przez wiele lat uważano, że większość amoniaku w organizmie powstaje w wyniku degradacji produktów azotowych przez florę okrężnicy. Jednak obecne dowody wskazują, że 85% produkcji amoniaku jelitowego jest wynikiem aktywowanej fosforanem aktywności glutaminazy w jelicie cienkim.5,6 nerka odgrywa również ważną rolę w wytwarzaniu amoniaku i może przyczynić się do jednej trzeciej lub więcej amoniaku uwalnianego do krążenia splanchnicowego.7
u zdrowych osób głównymi mechanizmami związanymi z utrzymywaniem stężenia amoniaku we krwi w granicach nietoksycznych jest wytwarzanie mocznika w cyklu Krebsa i synteza GLN w wątrobie za pośrednictwem GS.U pacjentów z marskością wątroby za hiperamonemię odpowiedzialne jest zmniejszenie czynności komórek wątrobowych i samoistne wytwarzanie boczników portosystemicznych.9 w tej sytuacji przetwarzanie amoniaku i jego przekształcenie w nietoksyczny związek odbywa się poprzez syntezę Gln w wątrobie, mózgu i mięśniach.8,10
amoniak przechodzi swobodnie przez barierę krew–mózg (BBB) i jest wymagany do produkcji Gln w astrocytach. Wychwyt glutaminianu przez astrocyty i produkcja Gln z glutaminianu i amoniaku zapobiega nadmiernej aktywacji neuronów u zdrowych osób.11,12 w chorobach wątroby zaburzenia neurologiczne są związane z obrzękiem mózgu o niskim stopniu nasilenia, który jest wtórny do hiperamonemii. Mózg i płyn rdzeniowy pacjentów z marskością wątroby z hiperamonemią zawierają nadmiernie wysoki poziom Gln. Akumulacja amoniaku i Gln w astrocytach powoduje stres oksydacyjny, powstawanie wolnych rodników i dysfunkcję mitochondriów i kanałów sodowych, co ostatecznie zwiększa osmolarność wewnątrzkomórkową, powodując obrzęk i nieprawidłowe funkcjonowanie mózgu.13-15 w związku z tym mózg GS nie przyczynia się do detoksykacji amoniaku. Jednak udział mięśni GS w detoksykacji amoniaku jest znaczny, ponieważ tkanka ta stanowi znaczną część całkowitej masy ciała, a tak wytworzony Gln jest głównym substratem do wytwarzania amoniaku w nerkach.10,16 Hiperamonemia zmniejsza uwalnianie amoniaku z nerek do krążenia splanchnicowego i zwiększa wydalanie amoniaku z moczem nawet o 70%; to znaczy staje się narządem wydalającym amoniak i dlatego jest odpowiedzialny za systemowe usuwanie tej neurotoksyny.10,17
mechanizm działania L-asparaginianu L-ornityny
badania kliniczne potwierdzające zastosowanie Loli u ludzi w leczeniu rozpoczął w Niemczech prawie 40 lat temu. LOLA jest solą naturalnych aminokwasów ornityny i kwasu asparaginowego i dostarcza kluczowych substratów do szlaków metabolicznych biorących udział w detoksykacji amoniaku.18,19 podanie LOLA poprawia stan psychiczny i obniża poziom amoniaku w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym poprzez stymulację cyklu mocznikowego i syntezę Gln. Po podaniu leku Lola normalizacja stężenia amoniaku w osoczu wiąże się ze zmniejszeniem zawartości wody w mózgu, co opóźnia wystąpienie objawów neurologicznych.
Ornityna stymuluje aktywność syntetazy karbamoilofosforanowej I, a asparaginian stymuluje aktywność arginazy poprzez oddawanie azotu (ryc. 1). Oba te enzymy są niezbędne do syntezy mocznika. Podanie LOLA zmniejsza stężenie amoniaku w osoczu i zwiększa stężenie mocznika w osoczu, co dowodzi, że LOLA zwiększa aktywność cyklu Krebsa.21,22 gdy czynność wątroby jest zaburzona, amoniak, który nie może być metabolizowany przez wątrobę, jest przekształcany w GLN w mięśniach. W ten sposób Gln działa jako nietoksyczny Transporter amoniaku w obiegu.7,9,10 po podaniu LOLA, stężenie Gln w surowicy wzrasta ze względu na aktywność mięśni GS. Jednak poziom Gln i mleczanu w płynie mózgowo-rdzeniowym nie jest zwiększony, co zapobiega wystąpieniu obrzęku mózgu. Dzięki temu LOLA zwiększa syntezę Gln na peryferiach.Podstawowym mechanizmem detoksykacji amoniaku u pacjentów z marskością wątroby jest wychwyt amoniaku, który ucieka z wątroby przez mięśnie i jego późniejsza konwersja do Gln w mięśniach.7,16 Lola wzmacnia działanie transaminaz ornitynowych i asparaginianowych do produkcji glutaminianu, który następnie wspomaga syntezę Gln przez GS21 (ryc. 2).
cykl mocznikowy.
Lola wzmacnia działanie transaminaz ornitynowych i asparaginianowych w mózgu i tkankach obwodowych do produkcji glutaminianu, który wspomaga syntezę Gln przez GS.
Ornityna przechodzi przez BBB, co sugeruje, że centralny układ nerwowy jest celem dla ornityny, ale mechanizm, za pomocą którego wywiera działanie, jest nieznany. Poprawa stanu psychicznego po terapii lekiem LOLA nie jest wynikiem bezpośredniego wpływu ornityny na ośrodkowy układ nerwowy, ale zmniejszenia ekspozycji mózgu na amoniak wtórnie do obniżenia poziomu amoniaku w surowicy.
skuteczność
ponieważ zdiagnozowano go klinicznie, stan psychiczny jest uważany za główny wskaźnik skuteczności leczenia w badaniach klinicznych. Obiektywną ocenę kliniczną HE uzyskuje się poprzez analizę dominującej częstotliwości elektroencefalogramu, potencjałów wywołanych słuchowo P300 i wskaźnika encefalopatii portosystemicznej (PSEI). Indeks ten obejmuje wyniki elektroencefalogramu, wyniki testu połączenia liczbowego (NCT), stopień asterixis, poziom amoniaku w surowicy oraz Wyniki oceny stanu psychicznego. Ponieważ minimalna encefalopatia wątrobowa (MHE) nie wykazuje widocznych objawów dla obserwatorów klinicznych, podstawowa miara wyników opiera się na wynikach testów neuropsychologicznych i neurofizjologicznych.
w niektórych przypadkach występuje epizodycznie i ustępuje poprzez usunięcie zdarzenia wyzwalającego, co czyni ważne, aby lek wykazywał skuteczność w stosunku do placebo, zanim jego działanie zostanie porównane z działaniem aktywnej kontroli. W modelach ludzkich wykazano wyższość Loli nad placebo w leczeniu doustnym HE.24-26
biodostępność LOLA po podaniu P. O. wynosi 82, 2 ± 28%, 27 a skuteczność jego podawania tą drogą została potwierdzona przez Stauch i wsp.25 Ta grupa badaczy porównała skuteczność leku P. O. LOLA podawanego z placebo w zapobieganiu hiperamonemii wywołanej dietą wysokobiałkową u 66 pacjentów z przewlekłą postacią i lub II stopnia HE lub MHE zgodnie z kryteriami West Haven. Osiemnaście gramów lub 10 g fruktozy podawano codziennie przez 14 kolejnych dni. Pierwszorzędowymi miarami wyników były poposiłkowe stężenie amoniaku i wydajność NCT, a drugorzędowymi miarami wyników były stan psychiczny i PSEI. LOLA była lepsza od placebo w zmniejszaniu poposiłkowego poziomu amoniaku (P
Kircheis i in.19 porównano działanie leku Lola dożylnie z działaniem placebo u 126 pacjentów z marskością wątroby z hiperamonemią i MHE lub i lub II stopnia HE zgodnie z kryteriami West Haven. LOLA była lepsza od placebo pod względem skuteczności NCT (P et al.,
zastosowali zarówno NCT, jak i elektroencefalografię do diagnozowania MHE. Potwierdza to stwierdzenie Staucha, że im większe upośledzenie stanu psychicznego, tym większy wpływ Loli.
NADs są uważane za leki pierwszego wyboru w leczeniu HE. NADs działają na okrężnicę, skracając czas tranzytu jelit i zmniejszając pH jelita grubego, co zmniejsza wchłanianie niejonowego amoniaku i zwiększa przyswajalność amoniaku przez bakterie.28 ponieważ dowody wskazują, że tylko 15% produkcji amoniaku pochodzi z jelita grubego, udział NADs w zmniejszeniu hiperamonemii jest ograniczony.
w celu porównania skuteczności doustnej LOLA z laktulozą, 20 pacjentów z i lub ii stopniem on zostało randomizowanych przez Po i wsp., aby otrzymać doustnie 30 mL laktulozy lub 9 mg laktulozy przez 2 tygodnie. Według opinii badacza można było dostosować dawki do 60 mL laktulozy i do 18 mg Loli.Wyjściowe stężenie amoniaku zmniejszyło się ze 120,4 ± 8,1 do 91.4 ± 10 µg/dL (p
metaanaliza mająca na celu określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania LOLA w leczeniu HE29 obejmowała badania Kircheis, Stauch i Poo oraz przeanalizowano dane od 212 pacjentów.19,24,25 według tego raportu, w porównaniu z placebo, LOLA powodowała kliniczną poprawę HE (RR, 1,89; 95% CI, 1,32-2,71; p = 0,0005). Analiza podgrup wykazała, że LOLA była lepsza od placebo w I I II stopniu HE (RR = 1,87; 95% CI, 1,30-2,68; P
wnioski
obecnie terapia koncentruje się wyłącznie na zmniejszeniu ilości amoniaku wytwarzanego w okrężnicy. Jednak dowody sugerują, że tylko 15% amoniaku pochodzenia jelitowego jest wytwarzane w okrężnicy. W związku z tym nie ma ważnej podstawy do stosowania NADs w monoterapii u HE. Lola promuje aktywację głównych dróg detoksykacji amoniaku i magazynowanie amoniaku w mięśniach jako glutamina, nietoksyczny związek nośny. Dlatego LOLA bierze udział w systemowej eliminacji amoniaku, co czyni go doskonałą alternatywą terapeutyczną.
LOLA wynosi 82,2 ± 28%, co pozwala na podawanie tej drogi bez utraty skuteczności. Istnieją wystarczające dowody potwierdzające wyższość P. O. Loli nad placebo w zarządzaniu HE. Badania Staucha i Kircheisa sugerują, że skuteczność Loli jest większa w cięższych postaciach zespołu i uzasadniają dalsze badanie działania Loli w klasach III I IV HE.
kontrolowane badania kliniczne porównujące P. O. LOLA ze standardową terapią pokazują, że LOLA jest równie skuteczna jak NADs w leczeniu HE. Głównym wpływem on nie jest koszt leczenia, ale zmniejszenie przeżywalności i jakości życia. Podawanie leku LOLA okazało się skuteczne nie tylko w zmniejszaniu hiperamonemii i nasilenia tej choroby, ale także w poprawie postrzeganej przez pacjenta jakości życia.
skróty
- •
on: encefalopatia wątrobowa.
- •
L-asparaginian L-ornityny.
- •
NADs: niewchłanialne disacharydy.
- •
GS: syntetaza Glutaminowa.
- •
Gln: Glutamina.
- •
PSEI: Portosystemic encephalopathy index.
- •
NCT: Number connection test.
- •
MHE: Minimal hepatic encephalopathy.
