Fukozylacja jest jedną z najbardziej rozpowszechnionych modyfikacji N – I O-glikanów glikoprotein i odgrywa ważną rolę w różnych procesach komórkowych i choroby. Małe cząsteczki inhibitorów fukozylacji okazały się obiecujące jako środki terapeutyczne dla choroby sierpowatokrwinkowej, zapalenia stawów i raka. Opisujemy tutaj budowę i syntezę panelu fluorowanych analogów l-fukozy zawierających Atomy fluoru w pozycji C2 i / lub C6 l-fukozy jako metabolicznych inhibitorów fukozylacji. Wstępne badania ich wpływu na proliferację komórek wykazały, że 6,6-difluoro-l-fukoza (3) i 6,6,6-trifluoro-l-fukoza (6) wykazały znaczącą aktywność hamującą przeciwko proliferacji ludzkich komórek raka jelita grubego i ludzkich komórek śródbłonka żyły pępowinowej. W przeciwieństwie do tego, wcześniej zgłoszona 2-deoksy-2-fluoro-l-fukoza (1) nie miała widocznego wpływu na proliferację wszystkich badanych linii komórkowych. Aby zrozumieć mechanizm hamowania proliferacji komórek przez fluorowane analogi l-fukozy, przeprowadziliśmy chemoenzymatyczną syntezę odpowiednich analogów L-fukozy z fluorem GDP i przetestowaliśmy ich aktywność hamującą wobec ssaczej α1, 6-fukozylotransferazy (FUT8). Co ciekawe, odpowiednie pochodne GDP 6,6-difluoro-l-fukozy (3) i 6,6,6-trifluoro-l-fukozy (6), które są silniejszymi inhibitorami proliferacji, wykazały znacznie słabszą aktywność hamującą wobec FUT8 niż 2-deoksy-2-fluoro-L-fukozy (1). Wyniki te sugerują, że FUT8 nie jest głównym celem 6-fluorowanych analogów fukozy (3 i 6). Zamiast tego, inne czynniki, takie jak kluczowe enzymy biorące udział w szlaku biosyntezy de novo GDP-fukozy i/lub inne fukozylotransferazy biorące udział w biosyntezie Gliko-epitopów związanych z guzem, są najprawdopodobniej celami fluorowanych analogów l-fukozy w celu zahamowania proliferacji komórek. Według naszej wiedzy jest to pierwsze badanie porównawcze różnych fluorowanych analogów l-fukozy w celu zahamowania proliferacji ludzkich nowotworów i pierwotnych komórek śródbłonka wymaganych do angiogenezy.
