wprowadzenie
przeszczep nerki od dawców z rozszerzonymi kryteriami (ECD) jest przedmiotem debaty z dwóch powodów: (1) braku równowagi między dostępnymi narządami a pacjentami z listy oczekujących na przeszczepienie nerki oraz (2) zmian w profilu dawcy. Udar krwotoczny lub niedokrwienny stał się główną przyczyną śmierci, co wiąże się ze wzrostem zarówno średniego wieku, jak i czynników ryzyka dawców zwłok.1 stosując kryteria UNOS 20012 dotyczące selekcji dawców, ponad 50% dawców generowanych rocznie w Hiszpanii byłoby oznaczonych jako dawcy ECD, co czasami wymaga biopsji wstępnej w celu oceny żywotności przeszczepu.
w ostatnim dziesięcioleciu opracowano kilka skal do pomiaru rokowania przeszczepu, próbując wyeliminować dychotomię standardowego dawcy (SCD) w porównaniu z dawcą ECD. Chodzi o przeprowadzenie zindywidualizowanej oceny jakości przeszczepu i przeżywalności przeszczepu, biorąc pod uwagę cechy zarówno dawcy, jak i biorcy. Żadna z tych skal nie została potwierdzona w celu przewidywania funkcji przeszczepu u dawców ECD w różnych krajach.3 The Kidney donor risk index (kdri)4 and its adaptation to the kidney donor risk profile (kdpi)5 have been developed by the American Registry of Transplants. Kdri oblicza względne ryzyko niepowodzenia przeszczepu, a oceny wynoszą od 0,5 do 3,5. Wynik KDPI wynosi od 0 do 100 punktów z tabelą wartości przypisanych do wyniku uzyskanego z parametrów dawcy wyniku kdri, w której wynik 85 oznacza, że 85% dawców jest lepszej jakości. Oba wyniki są związane z przeżywalnością przeszczepionego narządu.
w Hiszpanii przeszczepy ECD są oceniane za pomocą biopsji przedimplantacyjnej. W Andaluzji biopsja jest wykonywana jako część protokołu przeszczepu u pacjentów z kryteriami UNOS i jest oceniana zgodnie z andaluzyjskim protokołem oceny biopsji nerki.6 obecnie nie ma zatwierdzonego narzędzia klinicznego do podejmowania decyzji wykraczających poza kryteria UNOS 2001. Jednak ostatnio zaproponowano wynik KDPI jako alternatywę dla biopsji nerki przedimplantacyjnej.
:
-
ocena korelacji między KDPI a wynikami histologicznymi (biopsja nerki przedimplantacyjna) u dawców ECD.
-
ocena zależności między KDRI, KDPI, wynikiem histologicznym i przeżyciem przeszczepu.
projekt badawczy metody
jest to retrospektywna kohorta obejmująca wszystkie ECD, które przeszły biopsję wstępną od 1 stycznia 1998 r.do 31 grudnia 2010 r. w obszarze Granada-Jaén, która zapewnia opiekę zdrowotną populacji 1 593 710 osób i wykonuje około 60 przeszczepów nerki dawcy zwłok rocznie.
definicje
biopsje wykonano za pomocą klina nerkowego, zgodnie z wcześniej opublikowanymi wymaganiami jakości7 próbki zamocowano w Glyofix® (Pacisa-Giralt, Barcelona, Hiszpania) i poddano obróbce w Zakładzie patologii kompleksu Uniwersyteckiego w Granadzie metodą przyspieszonej inkluzji w parafinie za pomocą kuchenki mikrofalowej, zgodnie ze standardową procedurą, i zabarwiono je hematoksyliną–eozyną oraz okresową plamą kwasową Schiff. Ocenę histologiczną przeprowadzono zgodnie z protokołem oceny biopsji nerki przedimplantacyjnej.7 obliczanie wyniku oparto na odsetku stwardnienia kłębuszkowego oznaczonego ilościowo oraz, w sposób półprzezroczysty: zanik kanalików, neointimalna grubość tętnic i zwłóknienie śródmiąższowe. Próbka była odpowiednia, jeśli zawierała co najmniej 25 kłębuszków i 2 małe tętnice. Wynik ≤7 uznano za korzystny dla przeszczepu.
wynik KDRI obliczono według wzoru podanego przez Rao et al.4 wynik KDPI obliczono według wzoru dostępnego na stronie internetowej sieci pobierania i Transplantacji Narządów (OPTN/UNOS).8 wynik kdpi jest uzyskiwany z tabeli, która przypisuje procent do zakresu wartości wynikających z danych dawcy wzoru wyniku kdri.9 na przykład wynik między 1,443571 a 1,466165 odpowiada KDPI wynoszącemu 85%. Wynik wynikający z danych dawcy z wyniku kdri wykorzystano do przeprowadzenia analizy statystycznej; odsetek (kdpi) uzyskany z tabeli ekstrapolacji nie został wykorzystany do analizy statystycznej. Takie podejście eliminuje utratę informacji, które generowałyby grupowanie wartości punktów dawcy w odstępach czasu w celu przypisania wartości procentowej. W poszczególnych sekcjach wartości KDPI są wyrażone jako liczba punktów i procent (w nawiasach).
klirens kreatyniny od dawców oszacowano według wzoru Cockrofta-Gaulta.
opóźniona funkcja przeszczepu została zdefiniowana jako konieczność dializy w okresie bezpośrednio po przeszczepieniu.
analiza statystyczna
analiza statystyczna została przeprowadzona przy użyciu pakietu PSPP4-GNU GPL V3 oraz pakietu r-comander UCA. Rozkład normalny był badany przez test Shapiro-Wilka lub Omnibus przez D ’ Agostino-Pearsona. Różnice między środkami analizowano za pomocą testu Studenckiego T lub ANOVA, po analizie ustalonych warunków stosowania. Do porównania proporcji użyto testu Chi-kwadrat. Korelację pomiędzy wynikiem histologicznym a wynikiem KDPI i kdri wykonano przy użyciu współczynnika korelacji Spearmana i krzywej ROC. Analizę przeżycia oszacowano za pomocą metody Kaplana-Meiera, a istotność statystyczną pomiędzy czasem przeżycia określono za pomocą testu log-rank. Wielowymiarową analizę przeżycia przeprowadzono przez proporcjonalne zagrożenia Coxa w celu zidentyfikowania zmiennych wpływających na całkowite przeżycie. Poziom istotności statystycznej wynosił p
0,05.Wyniki badania w populacji
w okresie badania było 120 dawców, u których wykonano łącznie 220 biopsji przed przeszczepieniem.
spośród wszystkich przeszczepów nerek 144 uznano za odpowiednie do przeszczepienia (65, 5%), a 76 za nieodpowiednie do przeszczepienia (34, 5%). Korelacja pomiędzy wynikami KDPI a wynikami histologicznymi została oceniona w 197 przeszczepach, ponieważ w pozostałych 23 przeszczepach nie było możliwe obliczenie wyniku kdpi ze względu na brak punktów, które wymagały oceny. Spośród 144 kwalifikujących się przeszczepów przeszczepiono 114. Kolejne 30 przeszczepów nie zostało wszczepionych z powodu problemów anatomicznych lub ekstrakcyjnych, lub przeszczepiono je w innej prowincji, a przeżycie przeszczepu nie mogło być ocenione, więc zostały wyeliminowane z analizy. Średni czas obserwacji wynosił 6,4 roku (SD = 3,9). Średni wiek dawców wynosił 63, 1 roku (SD = 8.2), byli to głównie mężczyźni (n=145, 67, 1%), bez cukrzycy (191, 86, 8%) i bez innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (173, 80, 8%). Główną przyczyną śmierci dawcy ECD była choroba naczyń mózgowych (172, 78,2%), z przewagą udaru krwotocznego (153, 70,2%). Średni wiek biorców wynosił 56, 8 lat (SD = 10, 9), a średni wiek dializy 3, 2 lat (SD = 2, 4). Leczenie immunosupresyjne obejmowało głównie prednizon, inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna lub takrolimus) i mykofenolan mofetylu. Podział leczenia immunosupresyjnego przedstawiono w tabeli 1. Łącznie 107 pacjentów (93,8%) przyjmowało steroidy przez cały okres badania. Odsetek opóźnionej czynności przeszczepu i ostrego odrzucenia przeszczepu wynosił odpowiednio 51,75% (59 pacjentów) i 15% (17 pacjentów).
charakterystyka badanej populacji. Dane są wyrażone w liczbie i procentach lub średniej i odchylenia standardowego (SD).
| charakterystyka przeszczepów (n=220) | |
| wiek | 63 (8.2) |
| płeć męska n (%) | 145 (65.9) |
| palacze n (%) | 28 (30.1) |
| hipercholesterolemia n (%) | 18 (18.2) |
| cukrzyca n (%) | 25 (11.5) |
| HTN n (%) | 109 (49.3) |
| indeks profilu dawcy nerki n (%) | 1.38 (0.19) |
| GFR (ml / min) | 86.1 (28.8) |
| Kreatynina (mg / dL) | 1.01 (0.47) |
| charakterystyka receptorów (n=114) | |
| wiek (lata) | 56.8 (10.9) |
| Płeć Mężczyzna n (%) | 71 (62.3) |
| Retransplant n (%) | 10 (8.8) |
| HTN n (%) | 91 (79.8) |
| czas hemodializy (lata) | 3.2 (2.4) |
| Niezgodności farmaceutyczne HHLA | 3.3 (1.04) |
| Induction treatment n (%) | |
| OKT3 | 2 (1.8) |
| Basiliximab | 20 (18.3) |
| Daclizumab | 35 (32.1) |
| Polyclonal antibodies | 39 (35.8) |
| Without antibodies | 13 (12) |
| First immunosuppressant n (%) | |
| Cyclosporine | 33 (30.2) |
| Tacrolimus | 62 (56.8) |
| syrolimus | 6 (5.5) |
| ewerolimus | 8 (7.5) |
| drugi lek immunosupresyjny n (%) | |
| mykofenolan | 88 (80.7) |
| azatiopryna | 21 (19.3) |
zastosowanie KDPI do decydowania o biopsji nerki
w naszej kohorcie 197 przeszczepów zmienna punktacja kdpi jest rozkładem ciągłym (średnia 1,58 / 90, SD 0,21, minimum 1,07/57, maksimum 2,04/99). Mediana wyniku biopsji wynosiła 5 (Zakres 1-7) dla kwalifikujących się przeszczepów i 8 (Zakres 8-14) dla przeszczepów nieulegalnych. Wynik biopsji i wynik KDPI wykazują bezpośrednią korelację (patrz wykres punktowy, rys. 1) ze współczynnikiem korelacji Spearmana 0,24 (p
0,01). Średnia ocena KDPI z przeszczepów eleganckich i nie eleganckich była znacząco różna (odpowiednio 1, 56/89, SD 0, 22 vs 1, 66/93, SD 0, 15) (p0, 01). Krzywa ROC została skonstruowana w celu identyfikacji różnych punktów cięcia punktowego kdpi (rys. 1). Zgodność pomiędzy obydwoma Wynikami jest dyskretna, chociaż znacząca (AUC 0,64, 95% CI: 0.59–0.71). Fig. 1 pokazuje wskaźniki czułości i swoistości dla różnych punktów cięcia. Dla wartości odcięcia kdpi 1,59/91 czułość wynosi 68%, a swoistość 56%. Ujemna wartość prognostyczna dla wyniku 1,59 wynosi 65%. Tak więc przy wyniku niższym niż 1,59, 65% biopsji może być eleganckie.
wskaźniki czułości i swoistości dla różnych punktów cięcia.
zależność między KDPI, kdri i histologią z przeżywalnością
zmienne wynik kdpi (średnio 1, 47/86, SD 0, 15, min 1, 08/59 i max 1, 88/97) i KDRI (średnio 1, 08, SD 0, 15, min 0, 73, max 1, 6) mają rozkład normalny. Mediana wyniku biopsji wynosi 4 punkty. Średni czas przeżycia przeszczepów wynosi 5,4 roku (SD 3,74) z maksymalną obserwacją wynoszącą 13 lat (patrz krzywa przeżycia, Fig. 2). Przeżycie po roku i po 5 latach wynosi odpowiednio 94,4% i 84,8%. Pod koniec obserwacji 74 przeszczepy (67,9%) nadal funkcjonowały, 17 pacjentów (15.6%) było dializowanych, a 18 pacjentów (16,5%) zmarło.
krzywe przeżycia stratyfikowane przez wyniki kdpi i kdri w różnych punktach cięcia.
przeprowadziliśmy wielowymiarową analizę z wykorzystaniem regresji Coxa w celu identyfikacji zmiennych związanych z przeżywalnością przeszczepu. Początkowo przeprowadzono analizę dwuskładnikową w celu zidentyfikowania zmiennych wykazujących statystycznie istotny wpływ na przeżywalność przeszczepu (Tabela 2). Zmiennymi o znaczeniu statystycznym były ostre odrzucenie, KDPI i KDRI. W analizie dostosowanej do ostrego odrzucenia przeszczepu (Tabela 3), punktacja kdpi i kdri była związana z przeżywalnością przeszczepu. Fig. 2 pokazuje krzywe przeżycia stratyfikowane przez wyniki kdpi i kdri w różnych punktach odcięcia. Dla wskaźnika KDPI wynoszącego 88% i wskaźnika kdri wynoszącego 1,2 czas przeżycia wynosił 2,45 (95% CI: 0,99-6,08, p = 0,05) i 2,82 (95% CI: 1,11–7,13, P=0,02). Wiek dawcy nie był wyznacznikiem przeżycia przeszczepu w kohorcie naszych pacjentów. Predykcyjna moc przeżycia po 5 latach wynosiła odpowiednio 0,54 i 0,64 dla KDPI i Kdri (Fig. 2).
Analiza przeżycia metodą regresji Coxa.
| zmienne | HR | CI 95% | p |
|---|---|---|---|
| KDRI | 29.73 | 2.31–381.8 | 0.009 |
| KDPI | 16.72 | 0.64–217.9 | 0.09 |
| wiek dawcy | 0.97 | 0.92–1.03 | 0.19 |
| wynik biopsji | 1.01 | 0.72–1.39 | 0.95 |
| wiek receptora | 0.97 | 0.94–1.01 | 0.46 |
| okres zimnego niedokrwienia | 0.99 | 0.89–1.11 | 0.98 |
| ostre odrzucenie | 2.81 | 1.13–7004 | 0.02 |
| opóźniona funkcja przeszczepu | 1.25 | 0.41–3.78 | 0.68 |
| leczenie CSA | 0.98 | 0.39–2.47 | 0.97 |
analiza wielowymiarowa dostosowana do obecności ostrego odrzucenia.
| zmienna | HR (CI 95%) | p |
|---|---|---|
| wynik histologiczny | 0.99 (0.71–1.37) | 0.96 |
| KDPI | 24.3 (1.03–542.3) | 0.01 |
| KDRI | 23.3 (1.77–307.2) | 0.01 |
dane są wyświetlane w HR brutto i 95% przedziale ufności.
dyskusja
w naszej kohorcie pacjentów z ECD stwierdziliśmy umiarkowaną korelację między wynikiem KDPI a biopsją nerki przedimplantacyjnej. Zarówno wyniki KDPI, jak i kdri są związane z przeżywalnością i są potencjalnie ważne dla selekcji dawców w grupie przeszczepów ECD.
nie ustalono przydatności kdpi i biopsji przedimplantacyjnej do oceny przeszczepów od dawców ECD. W niniejszym badaniu wynik KDPI i biopsja nerki przedimplantacyjna wykazują umiarkowaną zgodność. Średni wynik KDPI w tym badaniu wynosił 1,47/86%: jest on wyższy niż 85%, co stanowi punkt graniczny dla rekomendacji biopsji w innych krajach10, ponieważ odsetek odrzuconych narządów mógł osiągnąć 38% i przekroczyć 60% przy wynikach 90 lub wyższych.11 odsetek odrzuconych przeszczepów w naszej kohorcie pacjentów wynosił odpowiednio 10, 26 i 16% dla wartości KDPI mniejszych niż 80, między 80 A 90 i większych niż 90. Gandofini et al.11 przeprowadzono badanie o podobnej konstrukcji w dużej kohorcie pacjentów. Biopsja przedimplantacyjna pozwoliła na zmniejszenie odsetka narządów, które zostałyby odrzucone w skali KDPI powyżej 80 i 90, z doskonałymi wynikami przeżycia. Wyniki te sprawiają, że nierozsądne jest używanie kdpi w naszym otoczeniu jako jedynego narzędzia do przyjęcia lub odrzucenia przeszczepu nerki, jak twierdzą Pascual i Pérez w niedawnym artykule redakcyjnym w tym dziele12 i jak zaproponowali inni autorzy w innych krajach.13
zgadzamy się, że wartość biopsji została przeceniona i nadszedł czas, aby osiągnąć równowagę między parametrami klinicznymi i histologicznymi, optymalizując zasoby bez zwiększania odsetka odrzuconych narządów. Wyniki histologiczne w połączeniu z KDPI mają przewagę nad klasycznym podziałem SCD / ECD, jednak konieczne jest ustalenie punktu odcięcia, aby wskazać biopsję przedimplantacyjną, która umożliwia indywidualne decyzje dotyczące dawców. Uważamy, że jest mało prawdopodobne,aby można było przeprowadzić badanie kliniczne w celu oceny przydatności biopsji zgodnie z propozycją innych autorów14, biorąc pod uwagę problemy etyczne, które mogą być spowodowane przez wszczepienie wszystkich przeszczepów po zapoznaniu się z wynikami biopsji.
w naszym badaniu wartości KDPI i kdri są skorelowane z przeżywalnością przeszczepu. Związek ten został opisany przez innych.4,5,15,16 w naszej kohorcie wzrost wyniku kdri o 0,1 punktu zwiększa ryzyko niepowodzenia przeszczepu o 9,5% rocznie. Jeśli chodzi o wynik KDPI, wzrost o 1 punkt związany jest ze zmniejszeniem przeżywalności o 2,5% rocznie. Predykcyjna moc kdri do oszacowania przeżycia po 5 latach wynosi 64%, przewyższająca wartość KDPI i jest identyczna z wartościami opublikowanymi przez Rao et al.4 w naszym badaniu Siła predykcyjna wyniku kdpi jest niska, chociaż jego zdolność predykcyjna może być porównywalna, ponieważ ostre odrzucenie jest zmienną zakłócającą w zależności kdpi i przeżycia przeszczepu. W każdym przypadku wykonanie biopsji powoduje opóźnienie przeszczepu i pozwala na uzyskanie wszystkich danych od biorców, dzięki czemu można wykonać obliczenie pełnego wyniku kdri (w tym danych potencjalnych biorców), co poprawia wartość prognostyczną. Informacja z biopsji plus wynik kdri w przeszczepach o wyższym (i rzekomo gorszej jakości) wskaźniku kdpi pozwoliłaby wybrać idealnego biorcę o większych możliwościach przeżycia dla każdego przeszczepu. Inne artykuły17 wykazały znaczący związek między KDRI a 4-letnim okresem przeżycia przeszczepu w kohorcie pacjentów z krótkim zimnym niedokrwieniem; potwierdza to, że KDRI jest użytecznym narzędziem do oceny ECD dawcy, z niezależnością okresu zimnego niedokrwienia. Współczynniki ryzyka (HR) Znalezione w naszym badaniu są bardzo wysokie i mają bardzo szeroki przedział ufności (CI). Zwiększenie o jeden punkt punktacji zwiększa ryzyko niepowodzenia przeszczepu między 23 a 25 razy. W praktyce klinicznej wynik przeszczepu jest zwykle rozkładany w zmianach o 0,1 punktu, co oznacza HR między 2,3 A 2,53 na 0,1 punktu rocznie. Wysoka IC wynika z wielkości próby i dużej liczby zmiennych, które są wprowadzane w każdym z wyników. Poprzez dychotomizację zmiennych zmniejsza się wielkość HR i CIs, co nadaje Ważność naszemu modelowi.
obecność zmian w nerkach w biopsji dawcy wiąże się z ostrym odrzuceniem i gorszą czynnością nerek oraz zmniejszeniem przeżywalności.18-22 nasza grupa wykazała zasadność biopsji nerki w celu identyfikacji obecności zmian histopatologicznych, które warunkują gorszy wynik.W ostatnim badaniu wynik biopsji korelował z czynnością nerek w pierwszym roku po przeszczepieniu.W niniejszej pracy nie udało się jednak wykazać związku między wynikiem biopsji a przeżyciem przeszczepu. Wynik ten należy odpowiednio interpretować, ponieważ biopsja dawcy została wykorzystana do wyboru przydatności narządu, eliminując przeszczepy z wysokimi wynikami, co utrudnia porównanie przeżycia. Natomiast Han et al.17 wykazały zależność między wynikiem biopsji na przeżycie przeszczepu, chociaż ich kohorta pacjentów nie została wybrana przez biopsję, a wynik histologiczny został uzyskany z tyłu z rozkładem punktów bardzo różniącym się od naszego. Większość przeszczepów analizowanych przez Han et al.17 mają wynik 0, co odpowiada przeszczepom od standardowych dawców. Porównanie przeżycia z wynikiem 0 w porównaniu z wynikiem większym niż 0, jest tak naprawdę porównaniem przeżycia dawców ECD z dawcami bez rozszerzonych kryteriów. Ponadto odsetek pacjentów z ECD wynosił 11%, co bardzo różni się od dystrybucji dawców w Hiszpanii.
chociaż nasze badania mają ograniczenia, ponieważ są retrospektywne i z jednego ośrodka, mają również pewne mocne strony. Liczba pacjentów jest stosunkowo wysoka, biorąc pod uwagę, że jest to badanie jednoośrodkowe, a okres obserwacji jest znacznie dłuższy niż w literaturze. Koncentruje się na analizie zgodności między wynikami biopsji a wskaźnikiem KDPI, co może pomóc różnym grupom przeszczepów nerki w wyborze punktu odcięcia KDPI, aby wskazać skuteczność biopsji nerki jako narzędzia uzupełniającego. Ponadto, wykonanie w jednym ośrodku można uznać za mocne, ponieważ zarówno ocena biopsji, jak i przetwarzanie histologiczne zostały przeprowadzone przez jednorodną grupę ekspertów w ocenie biopsji przedimplantacyjnych, co minimalizuje zmienność międzyosobniczą. W rzeczywistości niedawne badanie24 wykazało znaczenie zmienności międzyoperatorowej, a także wyższość przetwarzania parafiny w tego typu badaniach, zwłaszcza w przypadku narządów z wyższymi wynikami w biopsji wstępnej.
podsumowując, (1) KDPI i wyniki histologiczne (biopsja przedimplantacyjna) wykazują umiarkowaną zgodność. Należy określić wartość obu wyników łącznie. Konieczne jest przeprowadzenie prospektywnych badań w celu wybrania odpowiedniego punktu odcięcia KDPI, chociaż z zgromadzonymi dowodami rozsądne byłoby ustalenie wyniku KDPI między 85 A 91; (2) wyniki KDPI, a zwłaszcza KDRI, są ważne do oceny przeżycia przeszczepów i mogą być stosowane w połączeniu z biopsją do podejmowania decyzji w grupie przeszczepów z ECD.
konflikty interesów
autorzy oświadczają, że nie występują w nich konflikty interesów.
