FOSFATONINY
reabsorpcja fosforanów w kanalikach nerkowych jest regulowana przez kilka substancji zwanych łącznie fosfatoninami (ryc. 3-1). W surowicy zdrowych osób oraz u pacjentów z krzywicą hipofosfatemiczną związaną z X (XHR), która jest spowodowana mutacjami utraty funkcji w endopeptydazie 749-aa związanej z błoną kodowaną przez PHEX (Gen regulujący fosforany z homologami do endopeptydaz zlokalizowanych na chromosomie X). Zostały one również zidentyfikowane u pacjentów z autosomalną dominującą krzywicą hipofozofatemiczną (ADHR-OMIM 193100), z powodu aktywujących mutacji w FGF23, oraz u pacjentów z indukowaną przez nowotwór osteomalacją, w której zidentyfikowano zwiększoną produkcję FGF23 i innych środków fosfaturowych.
hamując transport fosforanów w nerkach, fosfatoniny prowadzą do hiperfosfaturii i hipofosfatemii. Hamują również aktywność hydroksylazy 25-hydroksywitaminy D – 1a, powodując zmniejszenie syntezy, a tym samym nieprawidłowo prawidłowe lub niskie stężenie kalcytriolu w surowicy oraz upośledzenie wchłaniania fosforanów w jelitach.40 wśród najlepiej scharakteryzowanych fosfatonin jest FGF23, generowany jako 251-aa z sekwencją sygnałową 24-aa, która jest po translacji glikozylowana. Jest wyrażany głównie przez osteoblasty i osteocyty, a w mniejszym stopniu przez mózg, tarczycę, PTG, grasicę, mięsień sercowy/szkieletowy, wątrobę i jelita. W osteoblastach ekspresja FGF23 jest wzmocniona przez kalcytriol działający przez VDR i modyfikowany przez wydzielany czynnik pochodzenia chondrocytów, który nie został jeszcze scharakteryzowany.41,42
FGF23 indukuje wyniszczenie fosforanów nerkowych poprzez obniżającą ekspresję slc34a1, na + − HPO42-cotransporter, wyrażaną w błonie wierzchołkowej lub luminalnej bliższego kanalika nerkowego. Reguluje również ekspresję pokrewnego kotransportera kanalikowego na+-HPO42 kodowanego przez SLC34A3 oraz hydroksylazy 25− hydroksywitaminy D-1a kodowanej przez CYP27B1. Fgf23 działa poprzez wiązanie z izoformą C receptorów FGF kinazy tyrozynowej (FGFR) 1, 2 i 3. Geny kodujące FGFRs składają się z 19 eksonów, które mogą być alternatywnie łączone w taki sposób, aby obejmowały lub wykluczały ekson 8 lub ekson 9 (kodujące trzecią zewnątrzkomórkową domenę immunoglobulinopodobną receptora FGF, co pomaga określić ligand związany przez receptor). Gdy ekson 8 jest zawarty w transkrypcie mRNA, powstaje izoforma β fgfr. Gdy Egzon 9 jest zawarty w transkrypcie, powstaje izoforma C. Chociaż jest prawdopodobne, że FGF23 wiąże się z wieloma izoformami fgfr c, stwierdzono, że wielofunkcyjne białko klotho przekształca fgfr1(IIIc) w specyficzny receptor FGF23 w tkance nerek.38,43 silnie siarczanowane glikozaminoglikany ułatwiają interakcję ligand-receptor.
fgf23 jest mierzalny w normalnych dorosłych surowicach o średnim stężeniu 29 pg / mL, które nie koreluje z wiekiem lub płcią. Jego stężenie jest odwrotnie związane z fosforanem, a wartości rosną, gdy fosforan w diecie wzrasta i zmniejsza się wraz z ograniczeniem fosforanów.Stężenie FGF23 w surowicy jest zwiększone u pacjentów z XHR, ADHR, osteomalacją wywołaną przez nowotwory i dysplazją włóknistą związaną z hipofosfatemią. U pacjentów z ADHR mutacje gain-of-function (np. Arg179Trp) w FGF23 powodują oporność na degradację białka, które normalnie rozszczepia się pomiędzy Arg179 i Ser180. U osób z osteomalacją wywołaną przez nowotwór produkcja FGF23 jest znacznie zwiększona.
stężenia Fgf23 w surowicy są również podwyższone w mysim modelu Hyp XHR. FGF23 może być substratem aktywności enzymatycznej PHEX, ale nie jest jasne, czy jest endogennym substratem dla tego enzymu.40,44 u myszy Hyp, bialleliczny „nokaut” Fgf23 odwraca hipofosfatemię i względny niedobór kalcytriolu-co sugeruje, że FGF23 ma fundamentalne znaczenie patogenne w XHR. W rodzinnej kalcynozie nowotworowej (OMIM 211900) mutacje utraty funkcji w FGF23 prowadzą do przyspieszonej wewnątrzkomórkowej degradacji FGF23, która zapobiega wydzielaniu nienaruszonego białka-co powoduje zmniejszenie wydalania fosforanów przez nerki, hiperfosfatemię, stosunkowo zwiększone poziomy kalcytriolu i rozproszone zwapnienie pozamaciczne.38,45
guzy związane z osteomalacją hipofosfatemiczną również wykazują ekspresję FRP4 (frizzled related protein-4), MEPE (Matrix extracellular phosphoglikoprotein) i FGF7—wszystkie z nich mają właściwości fosfaturowe.38,46 FRP4 jest wydzielanym glikozylowanym białkiem 346-aa, które ma wspólną strukturę zewnątrzkomórkowej domeny receptorów przezbłonowych. Naturalnymi ligandami receptorów frizzled są białka Wnt, a ich koreceptorami są białka związane z receptorami lipoprotein o niskiej gęstości (LRP-5/6). Te heterotrimeryczne kompleksy stabilizują wewnątrzkomórkowe β-kateniny i towarzyszące im systemy transdukcji sygnału i są niezbędne do tworzenia kości (vide infra).
wydzielany FRP4 służy jako receptor „wabik” konkurujący z receptorem frizzled o wiązanie z Wnt, hamując w ten sposób funkcję tego receptora. FRP4 ulega ekspresji w komórkach kostnych i w dużych ilościach przez nowotwory z towarzyszącą osteomalacją. U zdrowych dorosłych średnie stężenie FRP4 w surowicy wynosi 34 ng/mL. FRP4 hamuje zależną od sodu reabsorpcję fosforanów w kanalikach nerkowych poprzez hamowanie sygnalizacji Wnt, co prowadzi do hipofosfatemii. Zmniejsza również ekspresję genu kodującego 25-hydroksywitaminę D3-1α.hydroksylaza.MEPE ulega ekspresji głównie przez osteoblasty, osteocyty i odontoblasty—jak również przez nowotwory związane z hipofosfatemiczną osteomalacją. Koduje białko 525-aa 58-kDa, należące do rodziny glikoprotein o krótkim wiązaniu z ligandem, która obejmuje również osteopontynę. MEPE moduluje funkcje osteoblastów i osteoklastów i może zarówno hamować, jak i wspierać mineralizację kości.Chociaż MEPE może hamować reabsorpcję fosforanów w kanalikach nerkowych zależną od sodu, jego rola w metabolizmie fosforanów może być bardziej złożona, ponieważ nokaut MEPE u myszy powoduje zwiększenie masy kostnej bez zmiany wartości fosforanów lub kalcytriolu w surowicy.MEPE wiąże się z PHEX na powierzchni osteoblastów i może służyć jako substrat.44
