wpływ kwasu Jopanowego na leczenie Radiojodyną nadczynności tarczycy: długoterminowy wynik randomizowanego kontrolowanego badania

kontekst: uważa się, że Telepaque szybko łagodzi nadczynność tarczycy; jednak może to uniemożliwić późniejszą terapię 131I, prawdopodobnie opóźniając ją o kilka miesięcy.

: Naszym celem było sprawdzenie, jak wcześnie pacjenci otrzymujący euthyroid za pomocą Telepaque mogą być leczeni 131I oraz porównanie ich krótko – i długoterminowych wyników z pacjentami otrzymującymi 131I, po podaniu euthyroidu z karbimazolem i β-blokerami.

projekt: przeprowadziliśmy randomizowane kontrolowane badanie.

ustawienie i pacjenci: zbadaliśmy 200 pacjentów z nadczynnością tarczycy w Instytucie dydaktycznym.

: Grupa IA otrzymywała Telepaque, doustnie w dawce 500 mg/d, przez 7 d, a następnie nie przyjmowała leków przez 1 wk, a następnie terapię 131I, jeśli wychwyt radiojodu w szyi ustąpił. Grupa kontrolna otrzymywała 30-40 mg karbimazolu doustnego na dobę, aż do momentu, gdy pacjenci stali się euthyroidem, a następnie 131I.

główny wynik: po 1 wk terapii Telepaque i 6 WK karbimazolu, prawie wszyscy pacjenci stali się klinicznie i biochemicznie euthyroidem, A 86 i 94% pacjentów było gotowych do terapii 131I odpowiednio po 1 i 2 wk terapii Telepaque. Szybkość utwardzania, zdefiniowana jako euthyroid i niedoczynność tarczycy, po pierwszej dawce 131I w grupie kontrolnej i grupie IA wynosiła odpowiednio 80% i 76,2% (P = 0,54). 32% w grupie kontrolnej i 25% w grupie IA osiągnęło niedoczynność tarczycy w ciągu 1 roku (P = 0,33); następnie roczny wskaźnik niedoczynności tarczycy wynosił około 2% w obu grupach. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 11 lat, 58% pacjentów w grupie kontrolnej i 51% w grupie IA było niedoczynnością tarczycy.

: Telepaque szybko łagodzi nadczynność tarczycy, nie zagrażając późniejszej terapii radiojodyną, a wyniki leczenia radiojodyną w tej podgrupie pacjentów nie różnią się w żaden sposób od wyników leczenia karbimazolem.

leczenie RADIOJODYNĄ jest uważane za główną metodę leczenia nadczynności tarczycy. U pacjentów wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci w podeszłym wieku z ciężką postacią tyreotoksyczną, pacjenci z zbliżającą się burzą tarczycy i pacjenci cierpiący na chorobę tarczycy, przed podaniem radiojodu pożądane jest szybkie zmniejszenie poziomu hormonów tarczycy lub nawet konieczne, aby uniknąć rzadkich zdarzeń, takich jak burza tarczycy w okresie poablacji. Konwencjonalny preparat z lekami przeciwtarczycowymi, takimi jak tionamidy, zajmuje 4-6 wk, aby osiągnąć status euthyroidalny. Podobnie, alternatywa jest wymagana, gdy leczenie konwencjonalne jest przeciwwskazane (np. rozwój agranulocytozy z propylotiouracylem lub nadwrażliwość na tionamidy). Zdolność do szybkiego i dogłębnego uczynienia pacjentów klinicznie i biochemicznie euthyroidem sprawia, że doustne środki cholecystograficzne (OCAs), takie jak kwas jopanowy (IA) (Telepaque) i ipodate (Oragrafin) są niezwykle atrakcyjnym i nieocenionym narzędziem w takich warunkach (1-8).

wartość nieorganicznego jodu w osoczu jest podwyższona do znaczącego poziomu z powodu uwalniania dużej ilości jodu z OCAs. Uważano, że ich stosowanie może uniemożliwić późniejszą terapię radiojodyną (131I), prawdopodobnie opóźniając ją o kilka miesięcy. W badaniu pilotażowym wykazaliśmy wcześniej, że Kinetyka jodu u pacjentów z nadczynnością tarczycy znacznie różni się od pacjentów z euthyroidem i że większość z nich jest gotowa do leczenia 131I już po 1 wk od OCA (5), wyniki podobne do tych pokazanych przez Shen i wsp. (6). Jednakże w obu tych badaniach liczba pacjentów była niewielka i nie było dostępnej literatury dotyczącej długotrwałych wyników leczenia pacjentów leczonych radiojodyną po OCA jako adiuwant. Dlatego zaplanowaliśmy randomizowane badanie kliniczne, aby zobaczyć, jak wcześnie pacjenci, leczeni euthyroidem za pomocą Telepaque, mogą być leczeni 131I i porównać ich krótko – i długoterminowy wynik z pacjentami leczonymi 131I, po podaniu euthyroidem za pomocą karbimazolu i / lub β-blokerów.

pacjenci i metody

wielkość próby

z naszego doświadczenia w leczeniu ponad 3000 pacjentów z nadczynnością tarczycy z radiojodyną w ciągu trzech dekad, wskaźnik sukcesu pierwszej dawki radiojodu wynosi około 80%. Wielkość próby, obliczona za pomocą wzoru na porównanie dwóch proporcji z poziomem istotności (α) 0,05 i mocą (1 − β) 90%, ustalono na 170 (85 w każdym ramieniu), aby osiągnąć cel. Do przydzielenia pacjentów do dwóch grup w tym prospektywnym badaniu wykorzystano prostą metodę randomizacji (200 liczb losowych wygenerowano za pomocą tabeli liczb losowych) z ukryciem. Ponieważ stabilny JOD uwalniany ze środka kontrastowego może zmniejszać radioaktywny wychwyt jodu w tarczycy (RAIU), co może prowadzić do niższego wskaźnika sukcesu, nawet 60% współczynnika sukcesu przy pierwszej dawce radiojodu u pacjentów otrzymujących Telepaque jako adiuwant, uznano za klinicznie dopuszczalny kompromis dla szybkiej kontroli cech tyreotoksycznych.

dwieście kolejnych pacjentów z nadczynnością tarczycy, którzy nie spełnili kryteriów wykluczenia, zostało włączonych do tego randomizowanego, kontrolowanego badania od stycznia 1991 r.do grudnia 1996 r. po uzyskaniu pisemnej zgody. Z badania wykluczono pacjentki z ciężką oftalmopatią Gravesa-Basedowa lub wcześniej leczone nadczynnością tarczycy za pomocą radiojodu lub operacji chirurgicznych, pacjentki z nadwrażliwością na jod, kobiety w ciąży i karmiące piersią oraz pacjentki nie chcące wyrazić pisemnej zgody.

pacjentów randomizowano do dwóch grup po 100 pacjentów w każdym ramieniu. 1) grupa kontrolna otrzymała 131I po tym, jak wykonano euthyroid konwencjonalnie z lekiem przeciwtarczycowym (tabletki karbimazolu, 30-60 mg w dwóch do trzech dawkach podzielonych, zwężając się do 10-20 mg raz na dobę) z lub bez β-blokerów (propranolol, nieselektywny β-bloker; 120 mg/d w trzech dawkach podzielonych). 2) Grupa IA, 100 pacjentów nieleczonych wcześniej lekami, którzy zostali przydzieleni do grupy interwencyjnej, podawano Telepaque doustnie w dawce 500 mg/d przez 7 d w monoterapii, a następnie nie podawano leków przez 1 wk, a następnie terapię 131I, jeśli RAIU odzyskał wartość początkową.

wszyscy pacjenci byli klinicznie i biochemicznie euthyroidami w czasie leczenia radiojodyną. Leczenie przeciwtarczycowe zostało przerwane 72-96 godzin przed rozpoczęciem leczenia radiojodem w grupie kontrolnej i nigdy nie zostało wznowione w trakcie badania. Podobnie Telepaque nie został przepisany ponownie. Radiojodynę (150 µCi/g tkanki tarczycy, skorygowaną o 24-h RAIU) podawano po uzyskaniu pisemnej zgody pacjentów. Masę tarczycy oceniano za pomocą skanowania tarczycy lub ręcznego palpacji.

ocena po leczeniu radiojodyną była wykonywana w odstępach 3-miesięcznych przez pierwszy rok, a następnie 6-do 12-miesięcznych, aż do wystąpienia niedoczynności tarczycy. Kolejną dawkę radiojodu podawano pacjentom z utrzymującą się nadczynnością tarczycy pod koniec 3-miesięcznego okresu obserwacji i powtarzano ją aż do momentu, gdy u pacjentów wystąpi euthyroid lub niedoczynność tarczycy. Chociaż niedoczynność tarczycy była uważana za punkt końcowy, uznano, że pacjenci zostali wyleczeni, gdy doszło do stabilnej euthyroidalnej lub rozwinęła się trwała niedoczynność tarczycy. Euthyroidię uznano za stabilną, gdy utrzymywała się ona przez co najmniej 12 miesięcy po wystąpieniu pierwszych objawów.

analiza statystyczna

wartości ilościowe są wyrażone jako średnia ± sd. W analizie jednowymiarowej zastosowano niesparowany test t i χ2 w celu porównania, odpowiednio, ilościowych i jakościowych zmiennych niezależnych z wynikiem. Zastosowano sparowany test t w celu wykrycia istotnych zmian w testach RAIU i czynności tarczycy w grupie IA pomiędzy różnymi punktami czasowymi. Krzywa przeżycia Kaplana-Meiera została wykreślona w celu wykazania frakcji euthyroidalnej (pacjenci pozostali w euthyroidach) w różnych punktach w czasie w obu grupach, a następnie zastosowano test log-rank w celu znalezienia istotnej różnicy między tymi dwiema grupami. Wartość p mniejsza niż 0, 05 została uznana za statystycznie istotną. Do analiz statystycznych wykorzystano Pakiety statystyczne SAS 8.2 i SPSS 10.5.

wyniki

piętnastu pacjentów z grupy kontrolnej i 16 pacjentów z grupy IA zostało utraconych do obserwacji (nie przyszli do dodatkowej oceny po pierwszej dawce 131I). W związku z tym analizowano dane dla 85 pacjentów w grupie kontrolnej i 84 pacjentów w grupie IA. Pacjenci byli obserwowani przez średni czas 11 lat (zakres, 8-13 lat). Nie stwierdzono istotnych różnic w profilu klinicznym i demograficznym obu grup (podane w tabeli 1). Zgodnie z oczekiwaniami, u większości pacjentów z nadczynnością tarczycy zdiagnozowano chorobę Gravesa-Basedowa. Choroba Gravesa-Basedowa została zdiagnozowana zgodnie z ustalonymi już kryteriami (9).

po 1 wk terapii Telepaque i 6 wk karbimazolu prawie wszyscy pacjenci stali się klinicznie i biochemicznie euthyroidami. Chociaż RAIU był poważnie zmniejszony pod koniec terapii Telepaque, szybko wyzdrowiał i w ciągu 2 wk prawie wszyscy pacjenci byli gotowi do leczenia radiojodyną(Tabela 2). Szczegóły i wyniki leczenia radiojodyną przedstawiono w tabeli 1. Wskaźnik wyleczenia (euthyroid plus niedoczynność tarczycy) po pierwszej dawce 131I w grupie kontrolnej i grupie IA wynosił odpowiednio 80% i 76,2% (P = 0,54). Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 11 lat, u 49 i 51% pacjentów z grupy IA oraz u 42 i 58% pacjentów z grupy kontrolnej stwierdzono euthyroid i niedoczynność tarczycy (P = 0,39). 32% pacjentów w grupie kontrolnej i 25% w grupie IA osiągnęło niedoczynność tarczycy w ciągu 1 roku; następnie roczny wskaźnik niedoczynności tarczycy wynosił około 2% w obu grupach. 2 przedstawia krzywą przeżycia Kaplana-Meiera pokazującą frakcję euthyroidalną (pacjenci pozostający w euthyroidach) w różnych punktach w czasie w obu grupach. Test log-rank wykazał, że nie ma istotnej różnicy (P = 0.40)w proporcji między obiema grupami w różnych punktach czasowych.

dyskusja

OCAs działają poprzez zmianę metabolizmu hormonów tarczycy na kilka sposobów, a mianowicie hamowanie dejodynaz typu I, II i III, kompetycyjne hamowanie wiązania T3 z receptorem jądrowym, blokowanie wydzielania hormonów tarczycy, poprzez wypieranie T4 i T3 z miejsc wiązania z białkami oraz zmniejszanie konwersji T4 do T3 (10-15). Mogą osiągnąć szybkie obniżenie poziomu hormonów tarczycy i stanu euthyroidalnego w przypadkach tyreotoksykozy. Chociaż stężenie T3 w surowicy może zmniejszyć się do 77% już po 12 h i może stać się normalne po 1-5 d, stężenie T4 w surowicy zmniejsza się stopniowo i skromniej, około 20% w ciągu pierwszych 24 h z nadirem zmniejszenie się o 1-2 wk (4-8). Podobnie wszyscy nasi pacjenci stali się euthyroidami już po 1 wk terapii Telepaque. Wartości T3 i T4 osiągnęły nadir pod koniec leczenia produktem Telepaque (P = 0,001), a następnie wykazały niewielkie zwiększenie (statystycznie nieistotne).

przy metabolizmie OCA duże ilości jodu nieorganicznego są uwalniane do krążenia, co odzwierciedla zwiększona zawartość jodu całkowitego i nieorganicznego w surowicy oraz zwiększone wydalanie jodu z moczem. Było to podstawą założenia, że nie ma możliwości leczenia radiojodyną, jeśli pacjenci są wcześniej leczeni OCAs. Ponadto niektórzy autorzy twierdzą, że stosowanie OCAs w nadczynności tarczycy może ewentualnie pogorszyć cechy nadczynności tarczycy i/lub rozwinąć oporność na bardziej konwencjonalną terapię (16, 17). Jednak nasze badania wykazały, że chociaż średnia wartość jodu w moczu wzrosła z 6.6 ± 2,9 µg/dl (na początku leczenia) do 1650 ± 237 µg/dl (pod koniec leczenia produktem Telepaque) i pozostawało bardzo wysokie (1100 ± 212 µg/dl po 1 wk) w grupie IA, RAIU odzyskał u 86 i 94% pacjentów odpowiednio w 1 i 2 wk (Średnia wartość jodu w moczu wśród grup kontrolnych wynosiła 6,9 ± 3,3 µg/dl). Dalszy przebieg i wyniki leczenia u tych pacjentów były również podobne do tych, którym podawano radiojodynę po podaniu karbimazolu w euthyroidzie. Średnia pierwsza dawka i średnia skumulowana dawka radiojodu podawana w obu grupach pacjentów nie różniły się statystycznie od siebie. Ponadto nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w wyniku leczenia radiojodyną; czy to wynik pojedynczej dawki terapii radiojodyną, końcowy wynik pod koniec badania, czy częstość niedoczynności tarczycy. Ponieważ pacjenci ci byli obserwowani przez wystarczająco długi czas, można racjonalnie stwierdzić, że wstępne leczenie preparatem Telepaque nie zmienia charakterystyki biologicznej i zachowania choroby oraz długoterminowego wyniku klinicznego leczenia radiojodyną.

chociaż zgłaszano różne działania niepożądane leczenia OCA, takie jak wysypka, małopłytkowość, ból głowy, nudności, wymioty, biegunka, dyzuria, moczowuria i niewydolność nerek (18-20), nie napotkaliśmy żadnego z tych poważnych działań niepożądanych, z wyjątkiem skarg na łagodne nudności i wymioty u kilku pacjentów. Powodem prawdopodobnie byĹ ’ o zaĺľywanie niewielkiej dawki Telepaque (tylko 500 mg na dobÄ™) oraz zbyt krăłtkiego czasu trwania (tylko 1 wk).

podsumowując, wnioskujemy, że Telepaque może być stosowany do szybkiej kontroli nad nadczynnością tarczycy bez znaczących negatywnych skutków lub zagrażających późniejszej terapii radiojodyną, a długoterminowy wynik terapii radiojodyną w tej podgrupie pacjentów nie różni się w żaden sposób w porównaniu z kontrolami przygotowanymi konwencjonalnymi metodami.

skróty:

• IA,

  kwas Jopanowy;

• OCA,

  doustny środek cholecystograficzny;

• RAIU,

  radioaktywny pobór jodu w tarczycy.