Bromodomain e extraterminal (BET) é uma proteína de domínio que reconhece acetilado resíduos de lisina, tais como o N-terminal caudas das histonas. Este reconhecimento é frequentemente um pré-requisito para a associação proteína-histona, remodelação da cromatina e transcrição gênica. O papel das proteínas BET na regulação da resposta de genes de citocinas inflamatórias através da tradução de marcas de histona é pouco compreendido.
Dado que o estado inflamatório da APC é fundamental na determinação de células T de ativação versus T-célula de tolerância e que modificações epigenéticas de genes específicos na APC desempenhar um papel fundamental neste processo, que recentemente determinou as consequências funcionais da inibição APOSTA em APCs.Primeiro, avaliamos os efeitos do JQ 1, um inibidor seletivo de bromodomaína bet de pequena molécula na função da APC e sua regulação da resposta às células T CD4+ específicas do antígeno. O tratamento in vitro de macrófagos provocados peritoneais (PEM) ou células dendríticas derivadas da medula óssea (DCs) com concentrações crescentes de JQ 1 resultou na diminuição da expressão e produção de proteínas das citocinas anti-inflamatórias IL-10 e IL-6 em resposta à estimulação LPS. Na concentração utilizada, o JQ 1 não afetou a viabilidade das APCs tratadas. Em segundo lugar, a análise da expressão de moléculas da classe MHC e moléculas Co-estimuladoras revelou uma expressão diminuída da molécula PDL1 tolerogênica em APCs tratados com JQ 1 em comparação com APCs não tratados. Em terceiro lugar, avaliamos a capacidade dos APCs tratados com JQ 1 de apresentar antígeno cognato a células T CD4+ específicas de antígeno ingênuas ou tolerantes. Descobrimos que o tratamento de PEM ou DC com JQ 1 aumentou suas capacidades de apresentação de antígenos, levando ao priming eficaz de células T CD4+ ingênuas confirmadas por seu aumento da produção de IL-2 e IFN-gamma em resposta ao antígeno cognato. Mais importante ainda, os APCs tratados com JQ 1 foram capazes de restaurar a capacidade de resposta de células T CD4+ tolerantes isoladas de hospedeiros Portadores de linfoma.
juntos, descobrimos que os APCs tratados com o inibidor específico da Bromodomaína JQ 1 são mais inflamatórios, apresentam menor expressão da molécula imunossupressora PDL1 e, mais importante, são capazes de restaurar a capacidade de resposta das células T tolerantes. Nossos estudos, portanto, revelaram um efeito imunológico até então desconhecido dos inibidores da BET e ampliaram seu escopo clínico como adjuvantes promissores na imunoterapia contra o câncer.
não há conflitos de interesse relevantes a declarar.
