K103N em Terapia anti-Retroviral–Ingênuo Africana Pacientes Infectados com HIV Tipo 1

Resumo

a Maioria das informações sobre a sequência genética de drogas e a suscetibilidade do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) é derivada do estudo de HIV-1 do subtipo B. em todo o Mundo, a maioria das pessoas infectadas com o HIV-1 está infectado com não—subtipo B do vírus e vivem em países em desenvolvimento. Relatamos 3 casos de imigrantes africanos antirretrovirais ingênuos infectados com cepas de HIV-1 que possuem a mutação K103N no gene da transcriptase reversa, o que confere resistência de alto nível a todos os inibidores da transcriptase reversa de não nucleosídeos.

o Painel Da International AIDS Society—USA e a força-tarefa do serviço público de saúde dos EUA recomendam testar certas pessoas para cepas resistentes a medicamentos de HIV-1 para orientar a escolha de novos regimes. Estes incluem pessoas nas quais o tratamento falhou, mulheres grávidas (para prevenir a transmissão de mãe para filho), pessoas com infecção aguda ou recentemente adquirida pelo HIV-1 Antes de iniciar a terapia e pessoas em regiões onde a duração da infecção é incerta, mas a prevalência esperada de Resistência a medicamentos é >5%. No entanto, a decisão de solicitar testes de resistência para outros pacientes antirretrovirais (TARV) ingênuos com infecção estabelecida pelo HIV—1 foi deixada a critério do médico assistente. Em áreas com taxas significativas de resistência à TARV e nos casos em que a probabilidade de transmissão de vírus resistente a medicamentos é alta, o teste de resistência é incentivado. O teste de resistência à TARV não é realizado rotineiramente em países em desenvolvimento, mas há evidências de que mutações resistentes a medicamentos e polimorfismos secundários associados à resistência a medicamentos antirretrovirais existem em pacientes com TARV na África Subsaariana . Descrevemos 3 visitantes africanos infectados pelo HIV-1 e/ou imigrantes com a mutação k103n relacionada ao nnucleosídeo inibidor da transcriptase reversa (NNRTI) no gene da transcriptase reversa (RT) que foram vistos dentro de um período de 3 meses em nosso Centro Médico (Centro Médico do Condado de Hennepin; Minneapolis). Até onde sabemos, isso não foi relatado anteriormente nos Estados Unidos.

relatos de casos. Paciente 1 era uma mulher de 45 anos do Quênia que emigrou para os Estados Unidos ∼6 meses antes de receber um diagnóstico de infecção pelo HIV-1. Ela tinha um histórico de vulvovaginite recorrente que a levou a buscar avaliação. Ela recebeu um diagnóstico de infecção pelo vírus herpes simplex genital tipo 2, e os resultados de um teste de HIV-1 realizado na visita foram positivos. Ela relatou ter tido 2 parceiros sexuais ao longo da vida, ambos ainda viviam no Quênia. A relação sexual heterossexual foi considerada sua rota de aquisição do HIV-1, porque ela não relatou histórico de uso de drogas injetáveis ou transfusões de sangue. Ela negou qualquer exposição prévia ao art. O sequenciamento genético do isolado HIV-1 detectou a mutação K103N e o isolado viral agrupado com cepa CRF01_AE HIV-1. Com base nestes resultados e no estado clínico do doente 1, iniciou-se a TARV com um regime poupador de NNRTI de tenofovir, lopinavir/ritonavir e lamivudina/zidovudina. A paciente 1 respondeu à terapia, e sua mais recente carga de RNA HIV-1 e contagem de células T CD4+, medida 1 ano após o início da terapia, foram <50 cópias/mL e 436 células/mm3, respectivamente (Tabela 1).

os pacientes 2 e 3 eram um homem de 42 anos e sua esposa de 42 anos, respectivamente. Ambos também eram do Quênia e receberam diagnósticos de infecção pelo HIV-1 durante férias nos Estados Unidos. Os pacientes 2 e 3 foram avaliados após a filha receber o diagnóstico de AIDS durante a internação por pneumonia. O paciente 2 recebeu diagnóstico de sarcoma de Kaposi e tuberculose pulmonar ativa, enquanto o paciente 3 foi assintomático. Ambos viveram no Quênia por toda a vida e não sabiam do status de infecção pelo HIV-1. Ambos negaram qualquer exposição conhecida à arte. A mutação K103N no gene RT foi detectada para ambos os pacientes, e isolados recuperados de cada paciente agrupados com subtipo a vírus (Tabela 2 e Figura 1). A TARV com um regime poupador de NNRTI de tenofovir, lopinavir/ritonavir e lamivudina/zidovudina foi iniciada em ambos os doentes e responderam bem ao tratamento (Tabela 1).

discussão. Entre as 4 classes de antirretrovirais, a prevalência de Resistência a medicamentos em pacientes antirretrovirais ingênuos é frequentemente maior para NNRTIs . Nos Estados Unidos, taxas de resistência primária ao NNRTI de até 16% foram observadas em certas populações . Trinta e três por cento dos pacientes expostos à monoterapia com nevirapina em um estudo dos EUA desenvolveram a mutação K103N . Uma dose única de nevirapina (200 mg) para a prevenção da transmissão mãe-filho do HIV-1 está sendo cada vez mais usada em muitas partes da África e tem sido associada ao desenvolvimento de resistência à NNRTIs, incluindo a Devido à mutação K103N . Foi sugerido que, em mulheres grávidas que recebem nevirapina em dose única, esta droga inibe rapidamente cepas suscetíveis à TARV, permitindo a seleção das cepas resistentes ao HIV-1 em segundo plano . Isso pode ser facilitado por altas cargas virais e baixas contagens de células T CD4+, bem como pela longa meia-vida da nevirapina. A mutação K103N é a principal mutação de resistência observada com NNRTIs, e confere resistência a todos os medicamentos desta classe . Embora tenha sido originalmente identificado em pacientes africanos expostos à TARV , até onde sabemos, essa mutação de resistência não foi relatada anteriormente em pacientes africanos ingênuos à TARV tratados nos Estados Unidos.

existem várias explicações possíveis para a detecção da mutação K103N em pacientes sem ARV. Variações genéticas no gene HIV-1 pol sem exposição à TARV em posições associadas à resistência a medicamentos foram relatadas . Mutações primárias bem caracterizadas em posições de Resistência a medicamentos são selecionadas em vírus sob pressão de medicamentos, mas substituições secundárias de aminoácidos menos caracterizadas que surgem com a terapia medicamentosa também foram identificadas . Alguns deles são polimorfismos (ou seja, ocorrem em >1% dos isolados de pacientes não tratados) e não estão tão fortemente associados à resistência aos medicamentos. Essas variantes podem existir como populações virais predominantes ou minoritárias antes da introdução da TARV, mas podem surgir ainda mais durante a terapia e podem contribuir para a falha do tratamento .

A maior parte do nosso conhecimento sobre a resistência a medicamentos no HIV-1 é derivada do estudo do subtipo B, enquanto a maioria das pessoas na África com infecção pelo HIV-1 está infectada com subtipos Não B ; A diferença entre o gene env dos subtipos Não B e o do subtipo B é ∼30% . Há dados emergentes que, embora as cepas não subtipo B HIV—1 exibam em grande parte mutações de Resistência a medicamentos já reconhecidas no subtipo B, polimorfismos únicos não subtipo B—alguns dos quais ocorrem em posições de Resistência a medicamentos—existem e podem impactar a terapia antirretroviral potencial .

pode haver algumas mutações relacionadas ao tratamento exclusivas do subtipo, o que sugere que as vias de resistência aos medicamentos podem diferir entre os subtipos. Em um estudo do subtipo C do HIV-1 em Botswana, Bollyky et al. demonstrou que mutações específicas do subtipo C anteriormente conhecidas por estarem associadas à resistência a medicamentos em certas posições de protease foram encontradas em uma proporção significativa de pacientes ingênuos a medicamentos. Isso levanta a questão de certos padrões de resistência se desenvolvendo mais rapidamente em certos subtipos Não-B. Em seu estudo do vírus do subtipo C na Etiópia, Loemba et al. também sugeriu que pode haver uma diferença na taxa de desenvolvimento de resistência em certos subtipos Não B que é facilitada por polimorfismos pré-existentes. O fato de que nossos 3 pacientes foram infectados com subtipo A ou AE levanta a possibilidade de que um polimorfismo K103N possa ocorrer em um grau significativo em certas populações infectadas pelo HIV—1 Não-Tipo B, potencialmente comprometendo a resposta à TARV baseada em NNRTI.

não se sabe se nossos pacientes foram infectados com cepas já resistentes a NNRTIs ou com cepas com polimorfismos de novo em posições resistentes a medicamentos. Eles não estavam cientes de sua exposição ao HIV-1 e não sabiam quando estavam infectados. Devido ao seu nível de supressão imunológica (usando a contagem de células T CD4 + como marcador substituto), é provável que eles tenham sido infectados há pelo menos vários anos e que o paciente 3 tenha sido infectado por >6-8 anos (com base na idade de sua filha, que recebeu um diagnóstico de AIDS). O prazo antecede o uso generalizado de nevirapina em mulheres grávidas na África, que começou aproximadamente em 1999.

devido ao aumento da emigração de africanos para países desenvolvidos, é importante que os profissionais de saúde no mundo ocidental que tratam pacientes com infecção pelo HIV-1 observem a possibilidade de Resistência a medicamentos nesses pacientes, que são frequentemente de regiões pobres em recursos com acesso limitado à terapia antirretroviral. Nossa experiência ressalta o papel potencial do teste de resistência antes do uso da TARV que contém NNRTIs e, potencialmente, medicamentos de outras classes, mesmo para pacientes de regiões onde há pouco ou nenhum uso da TARV. Embora o status de resistência genotípica não se correlacione necessariamente com a resposta clínica à terapia, essas informações podem se tornar cada vez mais importantes com a introdução e administração da TARV nos países em desenvolvimento e com a emigração e viagem de pessoas infectadas pelo HIV-1 para países desenvolvidos. Para todos os 3 pacientes descritos neste artigo, a identificação do padrão de resistência basal impactou a escolha da TARV inicial e provavelmente contribuiu para a supressão bem-sucedida da viremia.

agradecimentos

agradecemos a David Katzenstein, Divisão de Doenças Infecciosas e Centro de pesquisa em AIDS da Universidade de Stanford (Palo Alto, CA), por sua valiosa assistência.

conflito de interesses. Todos os autores: sem conflito.