Bromodomaina și extratermina (BET) este un domeniu proteic care recunoaște reziduurile de lizină acetilată, cum ar fi cele de pe cozile n-terminale ale histonelor. Această recunoaștere este adesea o condiție prealabilă pentru asocierea proteină-histonă, remodelarea cromatinei și transcrierea genelor. Rolul proteinelor BET în reglarea răspunsului genelor citokine inflamatorii prin traducerea marcajelor histonice este slab înțeles.
având în vedere că statusul inflamator al APC este esențial în determinarea activării celulelor T față de toleranța celulelor T și că modificările epigenetice ale genelor specifice din APC joacă un rol cheie în acest proces, am determinat recent consecințele funcționale ale inhibării BET în APC.
în primul rând, am evaluat efectele JQ 1, un inhibitor selectiv al bromodomainei bet cu molecule mici asupra funcției APC și reglarea acestuia a răspunsului celulelor T CD4+ specifice antigenului. Tratamentul in vitro al macrofagelor obținute peritoneal (PEM) sau al celulelor dendritice derivate din măduva osoasă (DCs) cu concentrații crescute de JQ 1 a dus la scăderea expresiei și a producției de proteine a citokinei antiinflamatorii IL-10 și IL-6 ca răspuns la stimularea LPS. La concentrația utilizată, JQ 1 nu a afectat viabilitatea APC tratate. În al doilea rând, analiza expresiei moleculelor de clasă MHC și a moleculelor co-stimulatoare a relevat o scădere a expresiei moleculei pdl1 tolerogene în APC tratate cu JQ 1 în comparație cu APC netratate. În al treilea rând, am evaluat capacitatea APC-urilor tratate cu JQ 1 de a prezenta antigen înrudit la celule T CD4+ cu antigen specific na sau tolerant. Am constatat că tratamentul fie al PEM, fie al DC cu JQ 1 a îmbunătățit capacitățile lor de prezentare a antigenului, ceea ce a dus la amorsarea eficientă a celulelor T na CD4+, confirmată de creșterea producției de IL-2 și IFN-gamma ca răspuns la antigenul înrudit. Mai important, APC – urile tratate cu JQ 1 au reușit să restabilească capacitatea de reacție a celulelor T tolerante CD4+ izolate de gazdele purtătoare de limfom.
luate împreună, am constatat că APC-urile tratate cu inhibitorul specific Bromodomain JQ 1 sunt mai inflamatorii, prezintă o expresie mai mică a moleculei imunosupresoare PDL1 și, mai important, sunt capabile să restabilească reacția celulelor T tolerante. Prin urmare, studiile noastre au dezvăluit un efect imunologic necunoscut anterior al inhibitorilor BET și și-au extins domeniul clinic ca adjuvanți promițători în imunoterapia cancerului.
nu există conflicte de interese relevante de declarat.
