mutația K103N în terapia antiretrovirală–pacienți Africani naivi infectați cu HIV de tip 1

rezumat

majoritatea informațiilor despre secvențierea genetică și susceptibilitatea la medicamente a virusului imunodeficienței umane de tip 1 (HIV-1) provin din studiul subtipului B HIV-1. la nivel mondial, majoritatea persoanelor infectate cu HIV-1 sunt infectate—virusuri Subtip B și trăiesc în țările în curs de dezvoltare. Raportăm 3 cazuri de imigranți africani antiretrovirali-naivi infectați cu tulpini HIV-1 care posedă mutația K103N în gena revers transcriptazei, care conferă rezistență la nivel înalt tuturor inhibitorilor non-nucleozidici ai revers transcriptazei.

grupul internațional al societății SIDA—SUA și Grupul Operativ al Serviciului de Sănătate Publică din SUA recomandă testarea anumitor persoane pentru tulpini rezistente la medicamente HIV-1 pentru a ghida alegerea noilor regimuri. Acestea includ persoanele la care tratamentul a eșuat, femeile însărcinate (pentru a preveni transmiterea de la mamă la copil), persoanele cu infecție acută sau recent dobândită cu HIV-1 înainte de inițierea tratamentului și persoanele din regiunile în care durata infecției este incertă, dar prevalența preconizată a rezistenței la medicamente este >5%. Cu toate acestea, decizia de a comanda teste de rezistență pentru alte terapii antiretrovirale (tra)—pacienți naivi cu infecție HIV-1 stabilită a fost lăsată la latitudinea medicului curant. În zonele care se confruntă cu rate semnificative de rezistență la ART și în cazurile în care probabilitatea de transmitere a virusului rezistent la medicamente este mare, testarea rezistenței este încurajată. Testarea rezistenței la ART nu este efectuată în mod obișnuit în țările în curs de dezvoltare, totuși există dovezi că mutațiile rezistente la medicamente și polimorfismele secundare asociate cu rezistența la medicamente antiretrovirale există la pacienții naivi la ART din Africa Subsahariană . Descriem 3 vizitatori Africani infectați cu HIV-1 și/sau imigranți cu mutația k103n legată de inhibitorul non-nucleozidic al reverstranscriptazei (NNRTI) în gena revers transcriptazei (RT) care au fost văzuți într—o perioadă de 3 luni la centrul nostru medical (Hennepin County Medical Center; Minneapolis). Din câte știm, acest lucru nu a fost raportat anterior în Statele Unite.

rapoarte de caz. Pacientul 1 a fost o femeie în vârstă de 45 de ani din Kenya care a emigrat în Statele Unite cu 6 luni înainte de a primi un diagnostic de infecție cu HIV-1. Avea o istorie de vulvovaginită recurentă care a determinat-o să solicite evaluarea. Ea a primit un diagnostic de infecție genitală cu virusul herpes simplex de tip 2, iar rezultatele unui test HIV-1 efectuat la vizită au fost pozitive. Ea a raportat că a avut 2 parteneri sexuali pe viață, ambii trăind încă în Kenya. Actul sexual Heterosexual a fost presupus a fi calea ei de achiziție HIV-1, deoarece nu a raportat antecedente de consum de droguri injectabile sau transfuzii de sânge. Ea a negat orice expunere prealabilă la ART. Secvențierea genetică a izolatului HIV-1 a detectat mutația K103N, iar izolatul viral s-a grupat cu tulpina CRF01_AE HIV-1. Pe baza acestor rezultate și a stării clinice a pacientului 1, tra cu un regim de economisire a INNRT de tenofovir, lopinavir/ritonavir și Lamivudină/Zidovudină a fost început. Pacienta 1 a răspuns la tratament, iar cea mai recentă încărcătură de ARN HIV-1 și numărul de celule T CD4+, măsurate la 1 an de la inițierea tratamentului, au fost <50 copii/mL și, respectiv, 436 celule/mm3 (tabelul 1).

pacienții 2 și 3 au fost un bărbat de 42 de ani și, respectiv, soția sa de 42 de ani. Ambii au fost, de asemenea, din Kenya și au primit diagnostice de infecție cu HIV-1 în timpul unei vacanțe în Statele Unite. Pacienții 2 și 3 au fost evaluați după ce fiica lor a primit un diagnostic de SIDA în timpul spitalizării pentru pneumonie. Pacientul 2 a primit diagnostice de sarcom Kaposi și tuberculoză pulmonară activă, în timp ce pacientul 3 a fost asimptomatic. Amândoi au trăit în Kenya întreaga lor viață și nu erau conștienți de statutul lor de infecție cu HIV-1. Amândoi au negat orice expunere cunoscută la artă. Mutația K103N a genei RT a fost detectată pentru ambii pacienți, iar izolatele recuperate de la fiecare pacient grupate cu virusul subtipului a (Tabelul 2 și figura 1). ART cu un regim de economisire a INNRT de tenofovir, lopinavir/ritonavir și Lamivudină / Zidovudină a fost început la ambii pacienți și au răspuns bine la tratament (tabelul 1).

discuție. Dintre cele 4 clase de antiretrovirale, prevalența rezistenței la medicamente la pacienții antiretrovirali naivi este adesea cea mai mare pentru INNRT . În Statele Unite, au fost observate rate de rezistență primară la NNRTI de până la 16% la anumite populații . Treizeci și trei la sută dintre pacienții expuși la monoterapie cu nevirapină într-un studiu american au dezvoltat mutația K103N . O singură doză de nevirapină (200 mg) pentru prevenirea transmiterii HIV-1 de la mamă la copil este din ce în ce mai utilizată în multe părți ale Africii și a fost asociată cu dezvoltarea rezistenței la INNRT, inclusiv cea datorată mutației K103N . S-a sugerat că, la femeile gravide care primesc nevirapină cu doză unică, acest medicament inhibă rapid tulpinile sensibile la ART, permițând selectarea tulpinilor HIV-1 rezistente la medicamente . Acest lucru poate fi facilitat de încărcăturile virale mari și de numărul scăzut de celule T CD4+, precum și de timpul de înjumătățire lung al nevirapinei. Mutația K103N este mutația majoră de rezistență observată la INNRT și conferă rezistență tuturor medicamentelor din această clasă . Deși a fost identificată inițial la pacienții Africani expuși la ART , din cunoștințele noastre, această mutație de rezistență nu a fost raportată anterior la pacienții Africani, naivi de ART, tratați în Statele Unite.

există mai multe explicații posibile pentru detectarea mutației K103N la pacienții naivi cu ARV. Au fost raportate variații genetice ale genei pol HIV-1 fără expunere la tra în poziții asociate cu rezistența la medicamente . Mutațiile primare bine caracterizate în pozițiile de rezistență la medicamente sunt selectate la viruși sub presiune medicamentoasă, dar au fost identificate și substituții secundare de aminoacizi mai puțin caracterizate care apar cu terapia medicamentoasă . Unele dintre acestea sunt polimorfisme (adică apar la >1% din izolatele de la pacienții netratați) și nu sunt la fel de puternic asociate cu rezistența la medicamente. Aceste variante pot exista ca populații virale predominante sau minoritare înainte de introducerea ART, dar pot apărea în continuare în timpul terapiei și ar putea contribui la eșecul tratamentului .

majoritatea cunoștințelor noastre despre rezistența la medicamente în HIV-1 provin din studiul subtipului B, în timp ce majoritatea persoanelor din Africa cu infecție HIV-1 sunt infectate cu subtipuri non-B ; diferența dintre gena env a subtipurilor non—B și cea a subtipului B este de 30% . Există date emergente care, deși tulpinile non—Subtip B HIV-1 prezintă în mare măsură mutații de rezistență la medicamente deja recunoscute în subtipul B, polimorfismele unice non-Subtip b—dintre care unele apar în poziții de rezistență la medicamente—există și pot afecta terapia antiretrovirală potențială .

pot exista unele mutații Subtip-unice, legate de tratament, ceea ce sugerează că căile de rezistență la medicamente pot diferi între subtipuri. Într-un studiu al subtipului C HIV-1 din Botswana, Bollyky și colab. s-a demonstrat că mutații specifice subtipului C cunoscute anterior ca fiind asociate cu rezistența la medicamente în anumite poziții de protează au fost găsite la o proporție semnificativă de pacienți naivi. Acest lucru ridică problema anumitor modele de rezistență care se dezvoltă mai rapid în anumite subtipuri non-B. În studiul lor asupra virusului subtipului C din Etiopia, Loemba și colab. de asemenea, a sugerat că poate exista o diferență în rata de dezvoltare a rezistenței în anumite subtipuri non-B, care este facilitată de polimorfisme preexistente. Faptul că cei 3 pacienți ai noștri au fost infectați cu subtipul a sau AE ridică posibilitatea ca un polimorfism K103N să apară într—o măsură semnificativă la anumite populații non-infectate cu HIV—1 de tip B, potențial compromițând răspunsul la art bazat pe NNRTI.

nu se știe dacă pacienții noștri au fost infectați cu tulpini deja rezistente la INNRT sau cu tulpini cu polimorfisme de novo în poziții rezistente la medicamente. Ei nu erau conștienți de expunerea lor la HIV-1 și nu știau când au fost infectați. Din cauza nivelului lor de supresie imună (folosind numărul de celule T CD4+ ca marker surogat), este probabil ca aceștia să fi fost infectați cu cel puțin câțiva ani în urmă și că pacientul 3 a fost infectat pentru >6-8 ani (pe baza vârstei fiicei sale, care a primit un diagnostic de SIDA). Intervalul de timp precede utilizarea pe scară largă a nevirapinei la femeile gravide din Africa, care a început aproximativ în 1999.

din cauza emigrării crescute a africanilor în țările dezvoltate, este important ca profesioniștii din domeniul sănătății din lumea occidentală care tratează pacienții cu infecție HIV-1 să ia notă de posibilitatea rezistenței la medicamente la acești pacienți, care provin adesea din regiuni sărace în resurse, cu acces limitat la terapia antiretrovirală. Experiența noastră subliniază rolul potențial al testării rezistenței înainte de utilizarea ART care conține INNRT și, potențial, medicamente din alte clase, chiar și pentru pacienții din regiuni în care există puțin sau deloc utilizarea ART. Deși starea de rezistență genotipică nu se corelează neapărat cu răspunsul clinic la terapie, astfel de informații pot deveni din ce în ce mai importante odată cu introducerea și administrarea ulterioară a ART în țările în curs de dezvoltare și cu emigrarea și călătoria persoanelor infectate cu HIV-1 în țările dezvoltate. Pentru toți cei 3 pacienți descriși în acest articol, identificarea modelului de rezistență la momentul inițial a influențat alegerea tra inițială și a contribuit probabil la suprimarea cu succes a viremiei.

mulțumiri

îi mulțumim lui David Katzenstein, Divizia de Boli Infecțioase a Universității Stanford și Centrul pentru cercetarea SIDA (Palo Alto, CA), pentru asistența sa valoroasă.

conflictul de interese. Toți autorii: nici un conflict.