diskussion
flera grupper har studerat förhållandet mellan kontrastöverföringskoefficient och tumörkvalitet i gliom genom att använda MR-avbildning (2, 10, 11, 31). Resultaten av dessa studier verkar motsägelsefulla, och noggrann granskning visar en stor variation i bildförvärvsprotokoll, bildanalystekniker och statistiska analysmetoder. Det är viktigt att försöka klargöra orsakerna till dessa skillnader, eftersom den potentiella rollen, om någon, för mätningar av överföringskoefficienten i klinisk praxis förblir oklar.
i den aktuella studien har vi använt en farmakokinetisk modell baserad på den första passagen av kontrastbolus som beskrivs av Li et al (22, 33). Modellen är baserad på temporala förändringar i beräknad kontrastkoncentration härledd från T1-viktade data och använder en sönderdelning av de uppmätta data för att identifiera relativa bidrag från intravaskulär och extravaskulär kontrast i varje pixel. Nedbrytningssteget-tillsammans med minskningen av antalet passande variabler som används i kurvpassningssteg-gör modellen mycket reproducerbar och stabil till stora variationer i signalintensitet—brusförhållande. Modellens Reproducerbarhet förbättras ytterligare genom skalning av den observerade arteriella ingångsfunktionstoppen för att tillhandahålla en första ordningskorrigering för variationer av signalintensitet inducerad av lokala flödesföremål. En stor signifikant nackdel är det inneboende antagandet att inget återflöde av kontrast kommer att inträffa från EES till plasma under den första passagen av kontrastbolus. Detta är osant i vävnader med mycket hög endotelpermeabilitet (>0,2 minuter−1), och en underskattning av överföringskoefficientvärden sker över denna ungefärliga tröskel (35). I den aktuella studien observerades inte värden av denna storlek i något enskilt fall, och därför kan vi rimligen förvänta oss att de uppmätta värdena för överföringskoefficient och CBV är representativa för sanna vävnadsvärden. Resultatet av analysen matchas kvantitativa parametriska kartor över Ktrans och CBV.
vi har valt att undersöka alla vävnader inom den förstärkande komponenten i tumören för denna studie och att undersöka både medianvärdet för de parametriska variablerna extraherade från tumören och deras 95: e percentilvärden. Användningen av 95: e percentilvärden erkänner det faktum att många fördelningar visar en signifikant skev med en svans till höger om fördelningen (dvs ett överskott av höga värden), vilket förmodligen representerar ökningar av uppmätta parametrar i en liten delpopulation av pixlar. Användningen av det 95: e percentilvärdet hjälper till att identifiera fördelningar där medianvärdet inte ändras signifikant, men närvaron av ett litet antal pixlar med ökade värden ger upphov till en stor skev i distributionen (36).
i denna studie visade vi nära samband mellan mätningar av CBV och Ktrans. Denna korrelation kan förutsägas eftersom Ktrans påverkas direkt inte bara av endotelpermeabilitet ytareaprodukt utan också av blodflöde. Alla parametriska variabler diskriminerade mellan hög-och låggradiga tumörer och logistisk regressionsanalys visade att Ktrans (95%) och CBV var oberoende relaterade till grade. Optimal differentiering mellan hög-och lågkvalitativa tumörer erhölls genom användning av en diskriminerande funktion, som korrekt klassificerade 94,9% av fallen. Jämförelse av värden över alla tumörkvaliteter visade att endast CBV och CBV(95%) var signifikant olika mellan grad III och IV. diskriminantanalys visade igen att både Ktrans (95%) och CBV var signifikanta oberoende prediktorer för grad, men klassificeringsnoggrannheten var dålig.
ett potentiellt problem med den aktuella studien är att alla patienter med höggradiga tumörer avbildades efter påbörjad steroidbehandling, som är avsedd att stabilisera endotelet och följaktligen förväntas minska uppmätta värden av Ktrans. I praktiken är detta omöjligt att undvika och har också varit en potentiell svaghet i andra studier eftersom steroidbehandling ofta påbörjas vid diagnos. Effekterna av steroidterapi skulle emellertid förutsägas minska de uppmätta Ktrans och minska eller avskaffa styrkan i förhållandet mellan Ktrans och grad som vi har beskrivit.
många studier har visat ett samband mellan CBV och tumörkvalitet genom att använda mottaglighetskontrastförbättrade (T2*-viktade) tekniker, och trots variationer i metodiken är dessa publikationer till stor del överens (3, 5, 7, 8, 12, 19, 20, 23, 31, 36, 37). Tidigare publikationer som undersöker förhållandet mellan betyg och överföringskoefficient har beskrivit mycket varierande resultat. Den första sådana studien, som publicerades 2000, använde en lågtidsmässig upplösning (26 sekunder) T1-vägt förvärv (11). Analyserna av dynamiska data baserades på signalintensitetsförändringar och inget försök gjordes för att korrigera för baslinje T1-värden eller för att beräkna kontrastkoncentrationsförändringar under studien. De studerade regionerna inkluderade all den förstärkande vävnaden i tumören och fann signifikanta skillnader i permeabilitet mellan alla par av kvaliteter och en hög korrelation mellan grad och permeabilitet (r = 0,76). Denna studie visade ingen statistisk skillnad i fraktionerad blodvolym mellan Betyg, även om det fanns en svag korrelation (r=0,39). Det finns 2 signifikanta potentiella metodologiska problem med denna analysteknik (11). För det första förändras användningen av signalintensitetsvariationer snarare än beräkning av kontrastkoncentration och för det andra användningen av mycket låg tidsmässig upplösning. Förhållandet mellan kontrastmedelskoncentration och signalintensitet på T1-viktade bilder är olinjär (38). Detta är särskilt problematiskt i områden med mycket hög koncentration där signalintensiteten kommer att vara betydligt lägre än vad som förväntas med ett linjärt förhållande. Formen av arteriell ingångsfunktion som används kan ha varit bristfällig, eftersom höga koncentrationer vanligtvis ses i stora kärl så att användningen av signalintensitetsförändringar för att ge en arteriell ingångsfunktion sannolikt systematiskt överskattar kontrastförändringarna som äger rum i kärlträdet. Dessutom administrerades kontrastmedel som en kortlivad bolus med en varaktighet som var kortare än provtagningstiden för förvärvssekvensen. Detta gör noggrann mätning av det maximala arteriella kontrastvärdet omöjligt och kan leda till avsevärd variation i uppmätta arteriella ingångsfunktioner (39). Kombinationen av dessa effekter kan förutsägas ge avsevärd variation, vilket allvarligt skulle påverka CBV-uppskattningar på ett oförutsägbart sätt beroende på det tidsmässiga förhållandet mellan kontrastkoncentrationens första pass-topp och provtagningsintervallet. Detta representerar en källa till stora slumpmässiga mätfel i uppskattningarna av CBV och kan förklara bristen på korrelation mellan CBV och tumörkvalitet. De förväntade felen i uppskattningarna av överföringskoefficienten på grund av detta skäl skulle vara mycket mindre så att man kan förvänta sig att någon underliggande relation med grade skulle upptäckas. Studiens misslyckande att visa relationer mellan CBV och tumörkvalitet motsäger en stor mängd tidigare arbete baserat huvudsakligen på mottaglighetsbaserade tekniker som upprepade gånger har visat att ett sådant förhållande existerar. Det är möjligt att något verkligt bidrag från CBV beaktades i uppskattningen av överföringskoefficienten på grund av datainsamlingen med låg tidsmässig upplösning.
den andra gruppen för att specifikt ta itu med förhållandet mellan endotelpermeabilitet och grade använde en hög temporal upplösning (1 sekund) T1-viktad förvärv och analyserade data genom att tillämpa en multicompartment farmakokinetisk modell till de beräknade kontrastmedelskoncentrationsdata (2, 40). Analysen inkluderade all tumörvävnad, inklusive icke-förstärkande komponenter, och producerade parametriska bilder av variablerna. Analysen baserades på histogramfördelning i enskilda pixlar inom tumören och specifika uppmätta värden för enskilda parametrar presenterades inte; författarna uppgav emellertid att det fanns ett starkt diskriminerande samband mellan uppskattningar av CBV och grad som kunde användas för att klassificera enskilda tumörer med hjälp av godtyckliga tröskelvärden. I denna studie av 24 gliom, som definierar vilken tumör som helst med >5% voxlar med värden >5% CBV som grad III och vilken tumör som helst med >7% voxlar med värden >8% CBV som grad IV resulterade i att 83% av fallen klassificerades korrekt. Det fanns emellertid inget samband mellan permeabilitetsrelaterade parametrar och grad. Detta kan bero på det faktum att modellen som tillämpades på data var icke-standard och att formen av arteriell ingångsfunktion som användes var felaktig, utan bevis på en första pass-topp.
2002, Provenzale et al (10) studerade 22 patienter med gliom genom att använda en T2-viktad dynamisk avbildning spin-eko sekvens med en temporär upplösning på 1,5 sekunder. Data analyserades med hjälp av en modell som tidigare beskrivits av Weisskoff (25) för att producera parametriska kartor över överföringskoefficienten. Data analyserades genom provtagning av tumören med flera regioner av intresse för att hitta ett medelvärde och det högsta mätbara överföringskoefficientvärdet. Dessa författare visade signifikanta skillnader i överföringskoefficient mellan låg – och höggradiga tumörer med den största skillnaden som ses i maximala värden (P=.018). Detta gav ett positivt prediktivt värde på 90% och ett negativt prediktivt värde på 75% för ett överföringskoefficientvärde på 0,03. Författarna mätte inte eller kommenterade blodvolymeffekter. Tyvärr är noggrannheten för sönderdelning av intra-och extravaskulära kontrastmedelsbidrag från T2* – viktade dynamiska dataset relaterade till extraktionshastigheten för kontrastmedel i tumörvävnaden. I närvaro av stora extraktionsfraktioner förväntar sig de ursprungliga författarna att modellen är mindre lämplig (25). Närvaron av signifikanta T1-bidrag till signalintensiteten representerar det värsta fallet där delar av tumören med mycket permeabla kapillärbäddar visar signifikant T1-relaterad förbättring under den första passagen av kontrastbolus (41). Weisskoff et al föreslog att i sådana fall skulle användningen av tekniker för att minimera T1-relaterad förbättring krävas för att mer aggressivt korrigera kontrastmedelsläckaget (25). I själva verket den ursprungliga beskrivningen av den teknik som används pre-förbättring tekniker för att minska T1-relaterade effekter och författarna föreslog att högre dos pre-förbättring kan behövas där kontrast extraktionsfraktion var hög. I studien av Provenzale et al användes ingen förförstärkning så att T1-effekter bör förväntas och kommer att vara proportionellt större i tumörer av högre kvalitet där läckage sannolikt kommer att vara högre (41). Detta skulle ha effekten av att minska uppenbara värden av CBV samtidigt som man ökar måtten på Ktrans i höggradiga, förstärkande tumörer.
den senaste studien för att undersöka förhållandet mellan mikrovaskulära parametrar och tumörkvalitet i gliom publicerades 2004 (31). Denna stora studie av 73 patienter med primära gliom använde en högtidsmässig upplösning (1 sekund) T2*-viktad förvärvssekvens. CBV-uppskattningar beräknades med hjälp av standardtekniker för T2*-viktade bilder, som tidigare har visat sig ge starka korrelationer mellan CBV och grade. Uppskattningar av överföringskoefficienten (Ktrans) producerades med hjälp av en standard 2-fackmodell som tillämpades på samma data. Mätningar extraherades från parametriska bilder genom att använda flera intressanta regioner riktade mot områden med signifikant förbättring och den högsta av 4 mätningar valdes. Författarna visade signifikanta skillnader i CBV mellan alla par av betyg, men skillnader mellan Ktrans hittades endast mellan Betyg II och III och betyg II och IV. Det fanns en signifikant korrelation mellan CBV och grad (r=0,817) och ett mycket svagare förhållande mellan Ktrans och grad (r = 0,266). Logistisk regression för att identifiera prediktorer för tumörer med hög kontra låg kvalitet visade att endast CBV var signifikant prediktiv. Återigen finns det potentiella metodologiska problem i samband med det tillvägagångssätt som tas i denna studie. Användningen av T2 * – viktad avbildning ökar igen problemet med konkurrerande T1-viktade effekter vid förbättring av vävnad som diskuterades ovan (41). Återigen gjordes inget försök att minska dessa effekter genom förförbättring eller genom användning av sekvenser okänsliga för T1. För det andra tillskrivs höjningen av uppenbar kontrastkoncentration efter passagen av bolus helt till kontrastmedelläckage och tar ingen hänsyn till möjligheten till kvarvarande intravaskulär kontrast. I praktiken erkänner författarna att blodflödet kan vara extremt variabelt och heterogent i en given region av en tumör och att Ktrans kan underskattas om extremt långsamt flöde är närvarande, såsom kan ses i områden med lågt perfusionstryck eller svåra kärl. Vi har tidigare undersökt förhållandet mellan tumörkvalitet och den tidiga kontrastrecirkulationsfasen på T2*-viktade bilder genom att använda en mätning av integralen av kontrastkoncentration i den tidiga recirkulationsfasen till den regionala blodvolymen (36, 41). Denna relativa recirkulationsparameter visar tydligt förhållande till tumörkvalitet i gliom med ökad skevhet i fördelningen vid högre grad, och vi tillskrev detta förhållande till retention av kontrast inom svåra dåligt perfuserade kärl som vanligtvis ses i höggradiga tumörer. Detta ökar möjligheten att en del av de tidiga recirkulationsfasförändringarna på T2*-vägda förvärv inte bara återspeglar permeabilitet utan också behåller intravaskulär kontrast.
även om det är uppenbart att DCE-MR-Bildtekniker erbjuder betydande löfte i klinisk praxis, finns det betydande problem i samband med deras implementering och tolkning. Uppskattning av CBV från T2 * – viktade bilder representerar ett exempel på en teknik som är relativt robust för bildförvärvsprotokoll och analysteknik med en stor mängd publicerat arbete som i allmänhet visar god överenskommelse. Mer komplexa analysstrategier involverar oundvikligen en serie antaganden relaterade till orsaken till observerade signalintensitetsförändringar och de underliggande fysiologiska mekanismerna som styr kontrastfördelning och signalintensitetsbildning. De studier som beskrivs här visar ganska olika resultat nästan utan tvekan som ett resultat av variationer i metodiken. Det verkar lite tvivel om att det finns ett starkt samband mellan CBV och tumörkvalitet i gliom, eftersom det finns ett stort publicerat arbete som härrör från både T2*- och T1-viktade data (5-8, 19, 42-44). Dessa studier använder direkt mätning av CBV genom att integrera kontrastkoncentration tidskurskurvan, och samma metod användes med liknande resultat i studien av lag et al som beskrivits ovan (31). Den aktuella studien och arbetet med Ludeman et al (2, 40) använde farmakokinetisk modellering av T1-viktade data och kunde också visa detta förhållande. Förhållandet mellan Ktrans och grade förblir mindre tydligt. Studierna av Ludemann et al (2, 40) misslyckades med att visa något samband mellan Ktrans och grade, och studien av Law et al (31) visade endast ett svagt förhållande; emellertid identifierade både den aktuella studien och studien Provenzale et al (10) ktrans som en signifikant diskriminator mellan hög – och lågkvalitativa gliom. Var och en av de avbildnings-och analystekniker som används i dessa tidigare studier är associerade med specifika potentiella nackdelar. Detta gäller också för den teknik vi har använt, som är känd för att underskatta Ktrans där kontrastextraktionsfraktionen är hög. Metoden har emellertid testats i stor utsträckning både genom att fastställa reproducerbarhetskoefficienter och genom Monte Carlo–modellering för att identifiera storleken på fel som induceras genom användning av data med låg signalintensitet till brus och av antagandena i själva modelleringen (22, 33, 35). Studierna tyder på att inom det uppmätta intervallet av Ktrans som identifierats i den aktuella studien kan modellen förväntas vara korrekt och reproducerbar. Tekniken erbjuder också betydande fördelar eftersom datainsamling kan utföras på mindre än en minut och kan användas tillsammans med en andningsteknik (45).
Sammanfattningsvis har vi visat starka relationer mellan både CBV och Ktrans och histologisk kvalitet i gliom. Antingen mätning, eller en kombination av 2, visar god diskriminerande kraft för att skilja mellan låg-och höggradiga tumörer med diagnostisk känslighet och specificitet >90%. Identifieringen av tumörer av grad III och grad IV är relativt dålig, med diagnostisk känslighet på endast 68% och specificitet på 62%. Vi har också klargjort orsakerna till uppenbara skillnader mellan tidigare studier genom en noggrann granskning av deras experimentella tillvägagångssätt. Denna studie indikerar att Ktrans ger viktig och oberoende information om tumörbiologi och mikrovaskulär struktur som stöder fortsatt utveckling och användning av dessa mer komplexa analysprotokoll.
