överlevnad av patienter med kras vildtyp metastatisk kolorektal cancer är identisk efter Sekventiell behandling med cetuximab och bevacizumab oavsett sekvens – en retrospektiv single-center studie

Abstrakt

mål: För att undersöka den totala överlevnaden hos patienter med kras vildtyp metastatisk kolorektal cancer (mCRC) efter sekventiellt mottagande av både bevacizumab och cetuximab under behandlingens gång.

metoder: tjugosex mCRC-patienter som fick både bevacizumab och cetuximab vid Sun Yat-sen University Gastrointestinal Hospital analyserades retroaktivt. Grupp A (n = 8) omfattade patienter som fick bevacizumab först och grupp B (n = 18) omfattade de som fick cetuximab först. Den objektiva svarsfrekvensen, progressionsfri överlevnad och total överlevnad jämfördes.

resultat: baslinjekarakteristika mellan de två grupperna var statistiskt lika. Det objektiva svaret i Grupp A-och B-patienter var 62,5% respektive 66,6% (P = 0,132). Medianprogressionsfri överlevnad för Grupp A-och B-patienter var 13 respektive 10 månader (P = 0,798). Medianöverlevnaden för hela kohorten var 42 månader, 44 månader för Grupp A respektive 39 månader för grupp p B ( P = 0,862) patienter. Patienter i åldern < 40 år hade sämre överlevnad än de i åldern 40 år (22 mot 44 månader; P = 0, 029). Patienter med synkron metastas hade sämre överlevnad än de med metakron metastas (ouppnådd respektive 36 månader). I multivariata analyser förblev synkron metastas och ålder statistiskt signifikant. Hazard ratio för synkron metastas var 4,548, och HR för patienter i åldern 40 år var 0,237.

slutsats: en längre medianöverlevnadstid observerades hos patienter oavsett den riktade terapisekvensen, vilket motiverar ytterligare undersökning.

introduktion

Bevacizumab och cetuximab är två monoklonala antikroppar som riktar sig mot vaskulär endoteltillväxtfaktor respektive epidermal tillväxtfaktorreceptor . Även om de har olika verkningsmekanismer används båda läkemedlen rutinmässigt i kombination med första linjens kemoterapi för patienter med metastatisk kolorektal cancer (mCRC) med kras vildtyp exon 2-tumörer . Med dessa två antikroppar, liksom tre traditionella cytotoxiska läkemedel inklusive fluorouracil, oxaliplatin och irinotekan, har överlevnaden hos patienter med kras vildtyp exon 2 mCRC förbättrats avsevärt och närmar sig 30 månader .

omfattande studier i fas II-och III-studier har genomförts för att studera effekterna av att starta behandling med antingen bevacizumab eller cetuximab som både första och andra linjens behandlingar. Två fas III-head-to-head-jämförelser av bevacizumab-och cetuximab-studier försökte bedöma effekterna men nådde inte samma slutsatser . En brand – 3 rättegång genomfördes av Heinemann et al . som jämförde folinsyra, fluorouracil och IRINOTEKANBASERAD (FOLFIRI) terapi med cetuximab eller bevacizumab hos kras exon 2 vildtypspatienter . Även om andelen patienter som visade ett objektivt svar inte uppvisade signifikant olika resultat mellan FOLFIRI-cetuximab-och FOLFIRI-bevacizumab-grupperna, observerades en längre total överlevnad i FOLFIRI-cetuximab-gruppen . Men förslaget att cetuximab och bevacizumab är utbytbara medel i första linjens inställning av mCRC stöds av resultat från CALGB/SWOG 80405-studien . Dessa försök utlöste ett antal debatter om vad som orsakade de olika resultaten och hur man styr klinisk praxis. Även om dessa var högkvalitativa studier är nackdelen med båda att andrahandsbehandling, som spelar en allt viktigare roll för att förlänga den totala överlevnaden hos patienter med mCRC, inte var motiverad.

denna studie genomfördes för att undersöka den totala överlevnadstiden för patienter som ges sekventiellt med både bevacizumab och cetuximab.

patienter och metoder

patientpopulation

patienter med kras exon 2 vildtyp mCRC som behandlades med palliativ aim och som fick både cetuximab och bevacizumab sekventiellt valdes från databasen för Sun Yat-sen University Gastrointestinal Hospital från januari 2009 till April 2013 för denna retrospektiva studie. Studien godkändes av Medical Ethics Board of Gastrointestinal Hospital, Sun Yat-sen University. De kliniska patologiska faktorerna vid baslinjen registrerades inklusive kön, ålder, cancerantigen-199 (CA199) nivå, hemoglobinnivå, karcinoembryonisk antigen (CEA) nivå och laktatdehydrogenas nivå.

Kemoterapiregimer

dubbelregimen bestod av fluorouracil (5-FU) (inklusive kapecitabin) kombinerat med antingen oxaliplatin eller irinotekan och var kemoterapi i ryggraden. Tillsammans med denna terapi, 5,0 mg/kg bevacizumab varannan vecka eller 7.5 mg/kg var tredje vecka administrerades. Dosen för cetuximab var 500 mg/m 2 varannan vecka eller 400 mg/m 2 under den första veckan och 250 mg / m 2 vardera följande vecka. Patienter som använde bevacizumab före cetuximab placerades i Grupp A; de som använde cetuximab före bevacizumab placerades i Grupp B.

kras mutationsanalys

primrarna för amplifiering och Sanger dideoxikedjetermineringssekvensering av KRAS – genen var framåt: 5′-GTCCTG CACCAGTAATATGC-3′ och omvänd: 5′-atgttctaatatagtcacatttttc-3′ för kodon 12 och 13. Polymeraskedjereaktion (PCR) utfördes med användning av 100 ng genomiskt DNA som mall. Varje blandning innehöll 10 pmol av varje primer. Reaktionerna utfördes i en total volym av 31,45 oktyl.Amplifieringsreaktionerna var följande: en initial denatureringscykel på 95 kg C under 5 min; 45 cykler på 94 kg C under 25 s, 58 kg C under 25 s, 72 kg C under 25 s; och en slutlig förlängningscykel vid 72 kg C under 10 min. PCR-produkterna renades sedan och utsattes för direkt sekvensering med användning av den automatiska sekvenseraren (Abi-3730 genetisk analys, tillämpade biosystem).

klinisk utvärdering och uppföljning

alla patienter fick en CT–skanning i bröstet, buken och bäckenet eller PET/CT-skanning för att samla in baslinjedata och utvärderades med 1,5-3 månaders intervall enligt de kliniska manifestationerna och läkarnas beslut. Förutom ovanstående tester bestod utvärderingarna av relevant medicinsk historia, fysisk undersökning, blodcellsantal, blodkemisk bedömning, CEA och CA190. RECIST 1.1-kriterier användes för att definiera effekten som fullständigt svar (CR), partiellt svar (PR), stabil sjukdom (SD) och progression av sjukdom (PD). Progressionsfri överlevnad (PFS) definierades som tiden från behandlingsdatum till datum för sjukdomsprogression eller död, beroende på vilket som hände först. Total överlevnad (OS) definierades som tiden från diagnosdagen med mCRC till döden.

statistiska analyser

statistiska analyser utfördes med användning av SPSS 17.0. Kategoriska data analyserades med hjälp av Fishers exakta tester. Kontinuerliga data analyserades med hjälp av Student t-testet. Överlevnadskurvor genererades enligt metoden för Kaplan-Meier, och univariata överlevnadsfördelningar jämfördes med log-rank-testet. Hazard ratios (HRs) och 95% konfidensintervall (CIs) för univariata och multivariata modeller beräknades med Cox proportionella risker regression. Alla rapporterade p-värden är tvåsidiga och P-värden < 0,05 anses vara statistiskt signifikanta.

resultat

patientegenskaper

tjugosex patienter, bestående av 9 kvinnor och 18 män, rekryterades. Åldrarna varierade från 26 till 74 år med en medianålder på 48 år. Elva patienter hade mer än två organ involverade i sjukdomen vid den första diagnosen. Åtta patienter började behandling med bevacizumab (grupp A) och 18 började med cetuximab (grupp B). Baslinjens egenskaper var inte signifikant olika mellan de två grupperna när det gäller ålder, kön, differentiering, involverade organ, synkron metastas och CEA-nivå ( tabell 1 ).

objektivt svar

CR sågs hos en patient (12,5%) och PR sågs hos fyra patienter (50%) i Grupp A. Det fanns ingen CR i Grupp B, men PR sågs hos 12 av de 18 (66.6%) patienter. Det fanns ingen signifikant skillnad i termer av objektivt svar ( P = 0,132). Ingen PD registrerades i någon grupp.

progressionsfri överlevnad

medianuppföljningstiden för kohorten var 31 månader. Alla patienter upplevde PFS, och det var ingen skillnad i PFS mellan de två grupperna. Median PFS för grupp A-och Grupp B-patienter var 13,0 (95% CI: 7,5–18,5) respektive 10,0 ( 95% CI: 6,5–13,5) (P = 0,798; Figur 1 ).

total överlevnad

median OS för hela kohorten var 42 månader (95% ki: 32-51, 99) med 44 månader (95% ki: 10, 7-73.3) i Grupp A och 39 månader ( 95% ki: 20,8–57,2) i Grupp B. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan de två grupperna (P = 0,862; Figur 2 ). Däremot visade subgruppsanalys att patienter i åldern 40 år hade signifikant bättre OS än de i åldern <40 år, median OS var 44 månader (95% ki: 34,4–53,6) respektive 22 månader ( 95% ki: 11,7–32,3) (P = 0,029; Figur 3 ). Patienter med synkron metastas (median OS: 36 månader, 95% CI: 19,7–52,3) hade sämre överlevnad än de med metakron metastas (median OS uppnåddes inte, P = 0,038; Figur 4 ). När ålder, differentiering, CEA-nivå, involverade organ och synkron eller icke-synkron metastas analyserades genom multivariata analyser förblev synkron metastas och ålder signifikant. HR för synkron metastas var 4,548 (95% CI 1:.147-18, 034), och HR för ålder 20 år var 0,237 (95% CI: 0,060–0,928).

diskussion

kombinationer av kemoterapiregimer och monoklonala antikroppar har visat sin effekt för att förbättra de kliniska resultaten hos patienter med mCRC och resulterade i att uppnå en total överlevnadstid > 30 månader . Biologiska läkemedel i kombination med dubbla kemoterapiregimer har blivit förstahandsvalet för de flesta patienter; för kras vildtypspatienter har emellertid behandling som börjar med antingen cetuximab eller bevacizumab studerats omfattande i fas II-och III – studier, både som första och andra linjens terapier. Med förbehåll för kunskapen om tumörens kras-status bör det riktade medlet för att kombinera första linjens kemoterapi fortfarande väljas baserat på patient-och läkarbedömning av risk:nytta-förhållandet för cetuximab jämfört med bevacizumab hos enskilda patienter.

statusen för debatten om vilket läkemedel som är bättre förblir detsamma som för 10 år sedan, då både oxaliplatin och irinotekan godkändes för mCRC första linjens behandling . Kampen mellan oxaliplatin och irinotekan slutade efter att gercor-studien V308 visade identiska resultat av båda behandlingarna. Kort därefter byggde Grothey et al en modell som illustrerade att en strategi för att göra alla aktiva medel tillgängliga för patienter med avancerad mCRC verkar vara viktigare än användningen av irinotekan – eller oxaliplatinbaserad kombinationsterapi på förhand . Från resultaten av vår nuvarande studie tror vi att strategin att göra alla aktiva medel tillgängliga fortfarande är tillämplig och mycket viktig under femläkemedelstiden. När patienter exponerades för fem aktiva läkemedel, oavsett vilken antikropp (bevacizumab eller cetuximab) som användes först, nådde medianöverlevnaden 42 månader (95% CI: 32-51, 99). Bland de rapporterade kliniska prövningarna var endast första linjens behandling i fokus; ingen andra linjens behandling definierades, även om det är mycket viktigt för den totala överlevnaden hos patienter med mCRC. Resultaten av den strategiska-1-studien, utförd av gercor-gruppen där två strategier snarare än två läkemedel jämförs, är ännu inte tillgängliga.

våra resultat indikerar också att patienter med metakron metastas har en signifikant bättre överlevnad än synkrona metastaspatienter. Medianöverlevnaden för patienter med metakron metastas uppnåddes inte efter den senaste uppföljningen. Resultatet överensstämmer med andra rapporter , men om det beror på prognostiska skillnader eller skillnader i kemosensitivitet motiverar ytterligare undersökning. En annan indikation är skillnaden i medianöverlevnadsgraden mellan patienter yngre än 40 år och de som är 40 år och äldre. De äldre patienterna hade en bättre total överlevnad på 48 månader, medan de yngre patienterna hade en medianöverlevnad på endast 22 månader. Det kan bero på det faktum att tumörceller som härrör från yngre patienter har mer aggressiva biologiska egenskaper; studier visade emellertid kontroversiella resultat . Fu et al . fann att patienter yngre än 35 år som diagnostiserades med CRC hade en sämre prognos på grund av en högre andel avancerade tumörer . När steg-till-steg-analys utfördes visade det sig att unga vuxna CRC-patienter endast hade ett sämre resultat om de hade stadium IV-tumörer . Ändå visade vår studie en extremt stor skillnad mellan de två grupperna (22 mot 48 månader), vilket betonar att yngre patienter behöver effektivare behandlingar.

vår nuvarande studie är begränsad genom att vara en retrospektiv analys med en liten provstorlek. Slutsatserna från denna studie motiverar dock ytterligare undersökning.

bekräftelser

studien stöddes av China National Natural Science Foundation (nr 81472249)

intressekonflikt uttalande : ingen deklarerad.