FOSFATONINER
renal tubulär reabsorption av fosfat regleras av flera ämnen som kollektivt kallas fosfatoniner (figur 3-1). Fosfatmedel har identifierats i serum hos normala patienter och hos patienter med X-länkade hypofosfatemiska rickets (XHR), vilket beror på funktionsförlustmutationer i det membranbundna 749-aa endopeptidas kodat av PHEX (fosfatreglerande gen med homologier till endopeptidaser belägna på X-kromosomen). De har också identifierats hos patienter med autosomalt dominerande hypofys-fatemiska rickets (ADHR-OMIM 193100) på grund av aktiverande mutationer i FGF23 och hos patienter med tumörinducerad osteomalaki där ökad produktion av FGF23 och andra fosfatmedel har identifierats.38,39
genom hämning av fosfattransport i njurarna leder fosfatoniner till hyperfosfaturi och hypofosfatemi. De hämmar också aktiviteten av 25-hydroxivitamin D-1A hydroxylas, vilket resulterar i minskad syntes och därmed olämpligt normala eller låga serumkoncentrationer av kalcitriol och nedsatt intestinal absorption av fosfat.40 bland de bäst karakteriserade av fosfatoninerna är FGF23, genererad som en 251-aa med en 24-aa-signalsekvens som är post-translationellt glykosylerad. Det uttrycks främst av osteoblaster och osteocyter och i mindre utsträckning av hjärnan, sköldkörteln, PTG, tymus, hjärt – /skelettmuskel, lever och tarmar. I osteoblaster förbättras uttrycket av FGF23 genom kalcitriol som verkar genom VDR och modifieras av en kondrocyt-härledd utsöndrad faktor som ännu inte karakteriseras.41,42
FGF23 inducerar renal fosfatförtvining genom nedreglerande uttryck av SLC34A1, Na+-HPO42-cotransportören uttryckt i det apikala eller luminala membranet i den proximala njurtubulen. Det reglerar också uttrycket av en relaterad renal tubulär Na + – HPO42-cotransporter kodad av SLC34A3 och av 25-hydroxyvitamin D-1a hydroxylas kodad av CYP27B1. FGF23 verkar genom bindning till C-isoformen av tyrosinkinas FGF-receptorer (FGFR) 1, 2 och 3. Generna som kodar för FGFR: erna består av 19 exoner som alternativt kan splitsas för att inkludera eller utesluta exon 8 eller exon 9 (kodar för den tredje extracellulära immunoglobulinliknande domänen för FGF-receptorn, vilket hjälper till att specificera liganden bunden av receptorn). När exon 8 ingår i mRNA-transkriptet bildas FGFR-isoformen för FGFR. När exon 9 ingår i transkriptet produceras c-isoformen. Även om det är troligt att FGF23 binder till flera FGFR C-isoformer, har det multifunktionella proteinet klotho rapporterats konvertera FGFR1 (IIIc) till en specifik FGF23-receptor i njurvävnad.38,43 högt sulfaterade glykosaminoglykaner underlättar ligand-receptorinteraktion.
FGF23 är mätbart i normala vuxna sera med en genomsnittlig koncentration på 29 pg/mL som inte korrelerar med ålder eller kön. Dess koncentration är omvänt relaterad till fosfat, och värdena stiger när kostfosfat ökar och minskar med fosfatbegränsning.38 Serumvärden för FGF23 ökas hos patienter med XHR, ADHR, tumörinducerad osteomalaki och fibrös dysplasi associerad med hypofosfatemi. Hos patienter med ADHR resulterar gain-of-function mutationer (t.ex. Arg179Trp) i FGF23 i resistens mot nedbrytning av proteinet som normalt klyvs mellan Arg179 och Ser180. Hos personer med tumörinducerad osteomalaki ökar produktionen av FGF23 kraftigt.
Serum FGF23-koncentrationer är också förhöjda i Hyp-musmodellen av XHR. FGF23 kan vara ett substrat för phex enzymatisk aktivitet, men det är oklart om det är det endogena substratet för detta enzym.40,44 i Hyp-musen vänder biallelisk” knockout ” av Fgf23 hypofosfatemi och relativ kalcitriolbrist—vilket tyder på att FGF23 är av grundläggande patogen betydelse i XHR. Vid familjär tumörkalcinos (OMIM 211900) leder funktionsförlustmutationer i FGF23 till accelererad intracellulär nedbrytning av FGF23 som förhindrar utsöndring av intakt protein-vilket resulterar i minskad renal utsöndring av fosfat, i hyperfosfatemi, i relativt ökade kalcitriolnivåer och i diffus ektopisk förkalkning.38,45
tumörer associerade med hypofosfatemisk osteomalaki uttrycker också FRP4 (frizzled related protein-4), MEPE (matrix extracellular phosphoglycoprotein) och FGF7—som alla har fosfaturella egenskaper.38,46 FRP4 är ett utsöndrat 346-aa glykosylerat protein som delar strukturen hos den extracellulära domänen hos transmembranfria frizzlade receptorer. De naturliga ligander av frizzled receptorer är Wnt-proteiner, och deras coreceptorer är cellytan lågdensitetslipoproteinreceptorrelaterade proteiner (LRP-5/6). Dessa heterotrimera komplex stabiliserar intracellulärt azerbajdzjokatenin och de åtföljande signaltransduktionssystemen och är väsentliga för benbildning (vide infra).
utsöndrad FRP4 fungerar som en ”lockbete” – receptor som konkurrerar med den frizzled receptorn för bindning till Wnt, vilket hämmar funktionen hos denna receptor. FRP4 uttrycks i benceller och i stora mängder av tumörer med associerad osteomalaki. Hos normala vuxna är den genomsnittliga serumkoncentrationen FRP4 34 ng / mL. FRP4 hämmar natriumberoende renal tubulär fosfatreabsorption genom hämning av Wnt-signalering, vilket leder till hypofosfatemi. Det minskar också uttrycket av genen som kodar för 25-hydroxivitamin D3-1 msk.hydroxylas.40 MEPE uttrycks främst av osteoblaster, osteocyter och odontoblaster—liksom av tumörer associerade med hypofosfatemisk osteomalaki. Det kodar för ett 525-aa 58-kDa-protein, en medlem av den kort-integrinbindande ligand-interagerande glykoproteinfamiljen som också inkluderar osteopontin. MEPE modulerar osteoblast och osteoklastfunktion och kan både hämma och stödja benmineralisering.38 även om MEPE kan hämma natriumberoende renal tubulär fosfatreabsorption, kan dess roll i fosfatmetabolism vara mer komplex eftersom knockout av MEPE hos möss resulterar i ökad benmassa utan att ändra serumfosfat-eller kalcitriolvärden.47 MEPE är associerad med och kan fungera som ett substrat för PHEX på osteoblastytan.44
