behandling av ESBL-producerande Klebsiella pneumoniae-bakteriemi med karbapenem eller flomoxef: en retrospektiv studie och laboratorieanalys av isolaten

Abstrakt

mål: För att bättre förstå de kliniska resultaten av patienter med utvidgat spektrum av bakteriemi som producerar tuberkelbacillerna Klebsiella pneumoniae (ESBL-KP) som behandlats med antingen flomoxef eller karbapenem och för att utvärdera in vitro-aktiviteterna hos dessa antibiotika mot ESBL-KP.

metoder: retrospektiva analyser för att identifiera riskfaktorer för dödlighet hos patienter med flomoxef-mottaglig ESBL-KP, särskilt för att ta itu med de terapeutiska rollerna för flomoxef och karbapenem. In vitro-aktiviteter av flomoxef och karbapenem mot flomoxef-mottagliga ESBL-KP–isolat utvärderades genom känslighetstestning och tidsdödande studie.

resultat: tjugosju patienter (flomoxef-gruppen, n = 7; karbapenemgruppen, n = 20) inkluderades. Klinisk svårighetsgrad som återspeglades av hög Pitt-bakteriemipoäng (6 GHz) var en oberoende riskfaktor för dödlighet (eller 13,43; 95% ki, 1,08–166,73; P = 0,043), medan användning av flomoxef eller en karbapenem inte var. Mikrofonerna för flomoxef och karbapenem indikerade att den testade ESBL-KP var mottagliga för dessa antibiotika oavsett inokulumstorleken på 105 eller 107 cfu/mL. Time-kill-studie visade att dessa antibiotika (flomoxef 8 mg/L och meropenem 4 mg/L) var och en agerade aktivt mot och hämmade återväxten av den testade ESBL-KP under minst 24 timmar.

slutsatser: Flomoxef kan vara lika kliniskt effektivt som ett karbapenem vid behandling av flomoxef-mottaglig ESBL-KP-bakteriemi.

Inledning

Klebsiella pneumoniae har ofta visat sig producera utvidgat spektrum av pankreaslaktamaser (ESBL).1 infektioner orsakade av ESBL-producerande patogener är problematiska eftersom när samresistens mot annan antimikrobiell klass är närvarande finns begränsade antibiotikaalternativ tillgängliga. För närvarande betraktas imipenem eller meropenem som det valfria läkemedlet för infektioner orsakade av ESBL-producerande patogener.1,2 det selektiva trycket från ökande användning av karbapenem leder emellertid till utveckling av karbapenemresistenta mikrober.3 ett alternativ till karbapenem kan lindra detta selektiva tryck och erbjuda ett alternativ till karbapenemallergiska patienter vid behov.

Cephamyciner (dvs. cefmetazol, cefotetan och flomoxef), kännetecknade av deras 7-Xiaomi-metyoxi-laktom, har rapporterats vara mycket aktiva in vitro mot både låg ympning (105-106 cfu/mL) och hög ympning (107-108 cfu/mL) av TEM – eller SHV-producerande Enterobacteriaceae.4 tyvärr har få kliniska rapporter som utvärderar behandling av infektioner orsakade av ESBL-producenter med cephamyciner publicerats.1 Flomoxef är unikt bland cephamyciner genom att ha en difluormetyltio-acetamidgrupp i position 7 som ger den bättre in vitro-aktivitet mot ESBL-producerande Enterobacteriaceae, 4 och kan därför erbjuda ett behandlingsalternativ till karbapenem. Målen för denna studie var att bättre förstå resultaten av patienter med olika medel vid behandling av ESBL-producerande K. pneumoniae (ESBL-KP) bakteriemi och att utvärdera in vitro-aktiviteterna hos flomoxef och meropenem mot ESBL-KP.

material och metoder

sjukhusinställning och studiedesign

vuxna patienter med flomoxef-mottaglig ESBL-KP-bakteriemi som fick antingen flomoxef eller ett karbapenem (meropenem eller imipenem) under antagning mellan 1 mars 2004 och 28 februari 2005 vid Chang Gung Memorial Hospital-Kaohsiung Medical Center inkluderades i en retrospektiv studie. För varje inkluderad patient användes den föreskrivna flomoxef eller karbapenem i minst 2 dagar, vilket började inom 5 dagar efter tillgängligheten av blododlingsresultatet som indikerar flomoxef-mottaglig ESBL-KP-bakteriemi. Användningen av antingen flomoxef eller en karbapenem var efter bedömning av varje patients behandlande läkare. De medicinska diagrammen för de inkluderade patienterna granskades för insamling av deras demografiska, kliniska och laboratoriedata. Variabler som användes för bedömning av sjukdomens svårighetsgrad hos patienter inkluderade Pitt bacteremi poäng,2 tillträde till intensivvårdsavdelning (ICU) och längden på tidigare sjukhusvistelse. Studiens slutpunkt var dödlighet till följd av bakteriemi inom 14 dagar efter odling av blod som därefter växte en flomoxef-mottaglig ESBL-KP.

bakterieisolat och identifikation av laktamasantagonism

alla K. pneumoniae-isolat identifierades med standardmetoder och närvaron av ESBL utvärderades med användning av CLSI-kriterierna för ESBL-screening och skivbekräftelsetest.1 specifika pankreaslaktamaser identifierades för var och en av de inkluderade flomoxef-mottagliga ESBL-KP-isolaten. I korthet användes tre primeruppsättningar som tidigare beskrivits för detektion av blaTEM -, blaSHV-och blaCTX-m-gener i amplifieringsförfarandet; de renade och sekvenserade nukleotiderna sammanställdes och analyserades genom att matcha homologa sekvenser som sökts från GenBank-databasen.5

antimikrobiella medel och känslighetstestning

Standardpulver av meropenem (Sumitomo Ltd, Japan) och flomoxef (Shionogi Ltd, Japan) användes vid känslighetstestning med mikrodilutionsmetoder. Mikrofoner bestämdes med olika inokula (105 och 107 cfu/mL) för varje KP-ESBL-isolat.6, Escherichia coli ATCC 25922 och K. pneumoniae ATCC 700603 användes som kontrollstammar. Mikrofoner som ansågs mottagliga var 4 mg / L för meropenem och 8 mg/L för flomoxef, och mikrofoner som ansågs mellanliggande var 4-8 mg/L för meropenem och 8-16 mg/L för flomoxef.6,7

Time–kill-studie

fyra ESBL–KP-isolat valdes slumpmässigt och användes under hela time-kill-studien, där specifik koncentration av antingen flomoxef (8 mg/L) eller meropenem (4 mg/L) justerades; dessa antibiotikakoncentrationer var de genomsnittliga steady-state-antibiotikanivåerna i serum när normala doser av flomoxef eller meropenem användes hos friska frivilliga.8,9 koncentrationerna av flomoxef och meropenem fixerades oberoende av inokulumstorlekarna för de testade bakterierna (105 eller 107 cfu/mL) i varje experiment. ESBL-KP av samma stam med liknande inokulatstorlek som samtidigt inokulerades i antibiotikafri buljong användes som kontroll. Antalet bakteriekolonier mättes vid 0, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 h. den nedre gränsen för livskraftiga räkningar sattes till 102 cfu/mL. Alla tester utfördes två gånger för att säkerställa deras Reproducerbarhet.

statistisk analys

patienter med ESBL-KP-bakteriemi grupperade efter behandling med flomoxef eller med karbapenem jämfördes för att klargöra om det fanns demografiska och kliniska skillnader mellan dem. Alla studiepatienter delades dessutom in i avlidna och överlevde grupper för analyser för att identifiera riskfaktor(er) för dödlighet. Variabler från olika grupper jämfördes med varandra; Mann–Whitney U-test användes för att bedöma skillnaderna i kontinuerliga variabler, medan audori2-test eller Fishers exakta test användes för att bedöma skillnaderna i dikromatiska variabler. För att eliminera förvirrande faktorer för att förutsäga risker för dödlighet, variabler med p-värden 0.2 i univariata analyser mellan patienter av avlidna och överlevande grupper infördes i en logistisk regressionsmodell för vidare bedömning. En 2-tailed p 0,05 0,05 ansågs statistiskt signifikant.

resultat

analyser av demografiska och kliniska data

trettiofem patienter med ESBL-KP-bakteriemi identifierades under studieperioden. Vi utesluter en patient med återkommande ESBL-KP-bakteriemi, fem (14.3% av de totala ESBL-KP-bakteriemiska patienterna) med flomoxef icke-mottagliga ESBL-KP-bakteriemi och två som dog av sepsis på antagningsdagen vars blodkulturer därefter växte ESBL-KP. Som ett resultat inkluderades 27 berättigade patienter, varav 7 behandlades med flomoxef och 20 behandlades med karbapenem (14 med meropenem och 6 med imipenem). Sju (25,9%) studiepatienter dog inom 14 dagar efter provtagning av blod för odling som i slutändan växte flomoxef-mottaglig ESBL-KP. Demografi, underliggande sjukdomar (främst neutropeni och njursvikt), infektionskälla, sjukdomens svårighetsgrad (28, 6% mot 60% antagen till ICU; P = 0, 16) och mortalitet mellan patienter behandlade med flomoxef och de med karbapenem var inte signifikant olika.

bland de totalt inkluderade individerna hade patienter i den avlidne gruppen en signifikant högre andel tillträde till ICU (85, 7% mot 35, 0%; P = 0, 02) och högre Pitt-bakteriemi-poäng (medelvärde, 8, 1 mot 4, 3; P = 0, 002; Pitt-bakteriemi-poäng 6 poäng, 100% mot 50%; P = 0.02) än de i den överlevande gruppen (Tabell 1). Observera att ingen signifikant skillnad i andelen flomoxef-användning hittades mellan de avlidna och överlevande grupperna (P = 0,86). Logistisk regression avslöjade att Pitt bacteremi score 6 (eller 13,43 med 95% CI, 1,08-166,73; P = 0,043) var en oberoende riskfaktor för dödlighet hos patienter med flomoxef-mottaglig ESBL-KP-bakteriemi.

identifierade ESBL

bland de 27 ESBL-KP-isolaten hade fyra två ESBL-gener, en hade tre ESBL-gener och de återstående isolaten bar var och en en ESBL-gen. Av de 33 identifierade ESBL-generna detekterades CTX-Ms i 21 (77,8%) ESBL-KP-isolat (CTX-M3 i 13, CTX-M14 i 7 och kombinerade CTX-M3 och CTX-M14 i 1) och SHVs detekterades i 11 (40,7%) ESBL-KP-isolat (SHV-12 i 6, SHV-28 i 2, SHV-5 i 2 och SHV-2 i 1).

mikrofoner för K. pneumoniae-isolaten

när inokulumstorleken var 105 cfu/mL varierade Mikrofoner av meropenem från 0,032 till 0,25 mg/L (MIC50 = 0,032 mg/l och MIC90 = 0,064 mg/L) och mikrofoner av flomoxef varierade från 0,032 till 2 mg/L (MIC50 = 0, 125 mg/l och mic90 = 1 mg/l). När inokulumstorleken var 107 cfu/mL varierade Mic av meropenem från 1 till 4 mg/L (MIC50 = 2 mg/l och MIC90 = 4 mg/L) och Mic av flomoxef varierade från 1 till 8 mg/L (MIC50 = 4 mg/l och MIC90 = 8 mg/L); meropenem och flomoxef förblev aktiva mot den testade ESBL-KP.

Time-kill-studie

Time-kill-studie på fyra slumpmässigt utvalda ESBL-KP-isolat (CTX-m3, CTX-M14 och SHV-28 enzymer hittades i ett isolat; medan CTX-m3-och SHV-12-enzymer hittades i ett annat isolat) indikerade att antingen flomoxef (8 mg/L) eller meropenem (4 mg/l) effektivt inhiberade tillväxten av de testade ESBL-KP-isolaten i minst 24 timmar, oavsett inokulum av 105 eller 107 cfu/mL (Figur 1).

diskussion

det är inte förvånande att finna att den högre Pitt-bakteriemi-poängen (6 poäng) var den enda oberoende riskfaktorn för dödlighet hos patienter med ESBL-KP-bakteriemi i denna rapport, eftersom de flesta patienter med ESBL-producerande Enterobacteriaceae-septikemi var allvarligt immunkompromitterade och/eller kritiskt sjuka,2 och därför beror deras dödlighet ofta på flera faktorer istället för enbart septikemi.

i allmänhet, ju större inokulateffekten är, desto mer sårbar är det testade antibiotikumet för hydrolys av organismens eller organismens laktamas(er).8 vid inkubering av ESBL-KP med en tredje eller fjärde generationens cefalosporin uttalas inokulateffekten.8 men lite information om inokuleffekten av de ESBL-producerande patogenerna som testats med cephamyciner har publicerats.4 i denna rapport stöddes effektiviteten av flomoxef mot ESPL-KP som indikerades genom känslighetstestning ytterligare av time–kill-studien.

ett problem vid behandling med cephamycin vid infektioner orsakade av Enterobacteriaceae är det potentiella in vivo-urvalet av porinbristande mutationer, vilket tidigare rapporterades i fall som involverade behandling med cefoxitin.10 ytterligare studier behövs för att klargöra om flomoxef kan övervinna in vivo-urvalet av porin-bristmutationer i Enterobacteriaceae på grund av den markant lägre MIC av flomoxef än för cefoxitin. Vår studie ger spännande insikter i terapi med flomoxef för ESBL-KP-bakteriemi och föreslår att flomoxef är ett potentiellt alternativ för sådana infektioner. Observera att 60% av patienterna i karbapenem-armen i studien antogs till ICU (jämfört med 28, 6% i flomoxef-armen); även om det inte är statistiskt signifikant tyder detta på att patienter i karbapenemgruppen kan vara allvarligare sjuka. Med tanke på begränsningarna av liten storlek och att vara en retrospektiv studie kan vår rapport sakna kraften att diskriminera verklig skillnad i resultat. Ytterligare studier är motiverade för att fastställa cephamycins terapeutiska roller vid behandling av infektioner orsakade av ESBL-producerande Enterobacteriaceae.

Öppenhetsdeklarationer

ingen att deklarera.

inget ekonomiskt stöd.