DoD Joint Pathology Center som en resurs för forskare

abstrakt

Försvarsdepartementets Joint Pathology Center (JPC) är världens största samling av mänskliga patologiprover, som omfattar cirka 7,4 miljoner anslutningar. Biorepository, som började under inbördeskriget som en samling material som erhållits från medicinska och kirurgiska ingrepp utförda av militärläkare, rymmer prover och tillhörande data erhållna för diagnostiska ändamål. Det innehåller också flera samlingar av exemplar från militär personal som delade en gemensam, servicerelaterad exponering eller medicinskt tillstånd. Denna artikel, som är utdrag och anpassad från 2012 Institute of Medicine rapport ”framtida användningar av försvarsdepartementet JPC Biorepository,” 1 sammanfattar information om förvaret, dess tidigare användningsområden och framtida operativa frågor och utmaningar som JPC står inför när det utvecklar ett koncept av operationer som gör det möjligt att gå vidare som en resurs för forskare.

Inledning

Joint Pathology Center (JPC) skapades i National Defense Authorization Act of 2008 (PL 110-181, 722 i januari) för att fungera som ”pathology reference center for the Federal government.”Det verkar under ledning av försvarsdepartementets (DoD: s) uniformerade tjänster University of the Health Sciences. En av de 4 uppgifter som lagstiftningen tilldelar JPC är underhåll, modernisering och användning av det tidigare Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) Vävnadsförvar (de andra 3 uppgifterna är (1) diagnostiska patologikonsultationstjänster inom medicin, tandvård och veterinärvetenskap; (2) patologiutbildning, för att inkludera doktorandutbildning, inklusive uppehållstillstånd och gemenskapsprogram och fortsatt medicinsk utbildning; och (3) diagnostisk patologiforskning ). Det har varit mycket intresse för användning av Vävnadsförvaret för medicinsk forskning och det ansågs ”en oersättlig nationell och internationell skatt” av Defense Health Board.2 den här artikeln behandlar samlingens historia, dess tidigare användningsområden och frågor relaterade till dess framtida forskningsvärde och dess tillgänglighet för studier av forskare.

bakgrund: etablering och historia av ARMED FORCES INSTITUTE of PATHOLOGY och JOINT PATHOLOGY CENTER

samlingen av biospecimens som för närvarande hålls av JPC hade sitt ursprung i amerikanska inbördeskriget. Army Medical Museum grundades 1862 av brigadgeneral William Hammond.3 Det fick uppgiften att samla in och katalogisera alla exemplar av morbid anatomi som skulle vara av intresse för militärmedicin. Museet fungerade främst som en referenssamling, men det rymde också den besökande allmänheten. Museet delades in i Patologiavdelningen och Instruktionslaboratoriet 1910 och började sin omvandling från ett lagerhus till en konsultations -, forsknings-och utbildningsanläggning.

i början av 1920-talet skapade museet det första av registren i förvaret i samarbete med akademin för oftalmologi och otolaryngologi. Register gav ett sätt på vilket medicinska samhällen som representerade olika specialiteter kunde donera material och därigenom stärka och diversifiera museets samling samtidigt som värdefulla exemplar bevarades för det medicinska samfundet och skapa länkar mellan civila forskare och museets personal.4 flera andra register upprättades under de följande åren, inklusive de för lymfatiska tumörer (1925), blåstumörer (1927), dental och oral patologi (1933) och dermatologi (1937). Införandet av registren och den fortsatta anslutningen av tusentals patologiska exemplar per månad ledde till att museet döptes om till Army Institute of Pathology 1946.4 exemplar som mottogs före USA: s krigsförklaring mot Tyskland den 2 April 1917 tilldelades Army Medical Museum även om de som anslutits efter det datumet blev kända som Central Repository.5

andra världskriget förde ytterligare en tillströmning av exemplar till förvaret och med dem ett nytt mandat att tjäna alla amerikanska väpnade styrkor och Veterans Administration (nu Department of Veterans Affairs) som deras centrala patologilaboratorium.4 som ett erkännande av denna utvidgning av uppdraget döptes institutet om till AFIP 1949. Antalet nya anslutningar fortsatte att öka under 1950-talet och uppgick till cirka 75 000 per år.6 institutionell tillväxt under perioden inkluderade införandet av filialer i laboratoriedjur; nya insatser inom flyg -, flyg -, kriminalteknisk och geografisk patologi; och utvidgningar i militära och civila konsultationer och i utbildnings-och forskningsprogram. Över 200 forskningsstudier med hjälp av biorepository material genomfördes i 1955 till 1960 ensam.4

vetenskapliga och tekniska framsteg inom sådana områden som DNA-analys, mikroskopi och digital bildbehandling stimulerade AFIP: s arbete på 1980-och 1990-talet. AFIP-avdelningen för rättsmedicinska vetenskaper blev Försvarsmaktens medicinska granskningssystem (AFMES) 1988. Försvarsmaktens DNA-Identifieringslaboratorium absorberades i AFMES 3 år senare. Det centraliserade systemet möjliggjorde övervakning av aktiva dödsfall och ledde till forskning om förbättringar av skyddsutrustning och akutmedicin.

eran såg också inrättandet av den första av en serie krig och kohortregister som skapades under ledning av kongressen eller på initiativ av Veterans Administration eller DoD.7 De omfattar register som riktar sig till militär personal som deltog i Persiska Gulfkriget, Operation Iraqi Freedom och Operation Enduring Freedom; tidigare krigsfångar; de som fick diagnosen leishmaniasis; och de som utsattes för Agent Orange, utarmat uran, nervmedel eller inbäddade metallfragment.8 till skillnad från nästan allt annat material i förvaret samlades data och exemplar i dessa register in enligt forskningsprotokoll som granskades av en institutionell granskningsnämnd.7

när det gick in i det 21: a århundradet fortsatte AFIP-förvaret att fungera som en viktig resurs för det medicinska samfundet, med sin personal som levererar utbildning och diagnostiska tjänster och förbättrar kunskap genom forskning. Residency utbildning, stipendier, forskarutbildning korta kurser, fortbildning, och föreläsningar gavs till både inhemska och internationella vårdpersonal, medan state-of-the-art teknik användes för att göra framsteg inom patologi och andra vetenskaper.4 i synnerhet använde ett team med över 50 förvarspersonal DNA—analys och andra medel för att identifiera rester som återhämtats från 11 September 2001, terroristattacker på Pentagon och vid Shanksville, Pennsylvania, crash site-1 av de mest omfattande kriminaltekniska utredningarna i USA: s historia.4

Base Realignment and Closure (BRAC) Act of 1990 (PL 101-510) formaliserade en mekanism för att förbättra militärens effektivitet genom att stänga och konsolidera operationer. I BRAC-kommissionens rekommendation från 2005 uppmanades AFIP att avvecklas—med undantag för National Museum of Health and Medicine och vävnadsförvaret—och för omlokalisering av AFMES och DNA-registret.9 som svar genomförde DoD en omvärdering av administrationen och omfattningen av sina patologitjänster.

AFIP: s avveckling väckte oro i de kliniska diagnostiska och forskningspatologiska samhällena som var inriktade på förlusten av redo tillgång till personalens expertis.10 National Defense Authorization Act of 2008 (PL 110-181, 722 i 2008) skapade JPC för att absorbera AFIP-arkivsamlingarna och fortsätta konsultationstjänster, utbildning och forskning.

AFIP: s civila konsultationsuppdrag avbröts i September 2010 och JPC tog ansvar för att acceptera fall från det militära hälsosystemet och andra federala myndigheter den 1 April 2011. JPC blev fullt fungerande i September 2011.

översikt: JOINT PATHOLOGY CENTER REPOSITORY

från och med 2011 omfattade JPC tissue repository cirka 7.4 miljoner anslutningar gör den till den största samlingen av mänskliga patologiska exemplar i världen. Cirka 3,2 miljoner av anslutningarna är en del av Centralförvaret (även kallat Central Collection), som huvudsakligen består av biologiska material som lämnats in för samråd av militära, andra myndigheter och civila medicinska leverantörer sedan 1917. De återstående 4,2 miljoner anslutande fallen består av material från militära behandlingsanläggningar som har stängts under BRAC-processen. De skiljer sig från den centrala samlingen genom att de innehåller det fullständiga utbudet av data och prover som samlats in under tillhandahållandet av rutinmässig medicinsk vård.

allt sagt, förvaret innehåller

• — 55 miljoner glasskivor.

• — 31 miljoner paraffininbäddade vävnadsblock.

• — 500,000 till 700 000 våta vävnadsprover.

• — 29 vävnadsmikroarrayanalyser, som var och en kan innehålla hundratals prover.

• — digitaliserade radiologiska bilder.

• — Veterinärpatologiprover.11

vävnadsproverna (paraffininbäddade vävnadsblock och formalinfixerad vävnad) utgör majoriteten av de material som är användbara för medicinsk och grundvetenskaplig forskning. Dessa är inte begränsade till ovanliga och sällsynta sjukdomar utan representerar istället några av de största tillgängliga samlingarna av vävnadsprover efter sjukdom i världen. Anslutningarna inkluderar inte bara neoplastiska processer utan även icke-neoplastiska prover såsom infektiösa och tropiska sjukdomar.

det finns dock flera problem i samband med JPC-samlingen som kan begränsa dess användning i forskning. Många av dessa är karakteristiska för alla äldre samlingar av biomaterial och samlingar som samlades för andra ändamål än forskning.12,13

proverna samlades in under olika förhållanden och olika protokoll, vars detaljer sällan registreras vid JPC. Även om de nu underhålls i klimatstyrda lagringsanläggningar har detta bara varit fallet sedan mitten av 1980-talet och äldre exemplar utsattes sannolikt för hög värme och fuktighet. Alla dessa faktorer kan försämra deras analys med hjälp av viss teknik. Dessutom, data i samband med anslutningarna varierar beroende på prov och övertid. Många exemplar har begränsad klinisk information och mycket begränsad eller ingen uppföljningsinformation associerad med dem. Det kan således vara svårt att genomföra större, mer allmänna undersökningar av materialen. Och de allra flesta exemplar erhölls för klinisk vård och det finns inget registrerat specifikt samtycke för deras användning i forskning. Dessa frågor kommer att behöva tas upp mot bakgrund av den förändrade rättsliga och rättsliga miljön som involverar biospecimens som en del av processen att öppna JPC-arkivet bredare för åtkomst av forskare.

Asterand, en kommersiell leverantör av mänsklig vävnad och biofluider, kontrakterades av Uniformed Services University of the Health Sciences i September 2007 för att bedöma noggrannheten och fullständigheten i sina databaser och för att analysera tillståndet för proverna. Deras rapport innehåller ytterligare detaljer om kvaliteten på material i samlingen och deras lämplighet för framtida forskningsändamål.6

tidigare FORSKNINGSANVÄNDNINGAR av JOINT PATHOLOGY CENTER BIOREPOSITORY

en av de främsta orsakerna som erbjuds för att bevara JPC biorepository är att exemplar från denna samling är avgörande för att ta itu med folkhälsoproblem.14 den mest framträdande förekomsten av detta innebär användning av vävnadsprover i förvaret för att sekvensera 1918 influensavirus, som dödade över 40 miljoner människor över hela världen. Den forskningen var av stor betydelse genom att den kan ge ledtrådar för att undvika eller mildra framtida influensapandemier. 1995, en forskargrupp ledd av Jeffery Taubenberger, chef för AFIP: s Division of Molecular Pathology, använde teknik som kunde extrahera RNA-fragment från formalinfixerad, paraffininbäddad vävnad för att sekvensera influensaviruset 1918.15 forskarna undersökte över 100 obduktionsfall från pandemin som lagrades i AFIP biorepository och fann 1 fall som testade positivt för närvaron av influensa RNA. Från det provet sekvenserade de 4 gensegment, vilket avslöjade att patogenen var ett H1N1 influensa A-virus. Man fruktade att det inte skulle finnas tillräckligt med material för att sekvensera hela genomet. Lyckligtvis gav en annan forskare, Johan Hultin, institutet ett infekterat lungprov från ett influensaoffer 1918 i Brevig Mission, Alaska, som han grävde upp.16 utredarna jämförde sekvenserna av ett gensegment från båda proverna med sekvensen av ett tredje influensaprov från 1918, som hittades i AFIP biorepository efter en andra screeningsrunda 1997 och upptäckte att de tre var nästan identiska. Forskarna bestämde sig för att sekvensera resten av genomet genom att använda provet som innehöll mest material, Alaska-fallet. I slutändan var vävnadsprover från AFIP-förvaret avgörande för sekvensering av 4 av 11 gensegment från influensaviruset 1918. Under 2008 följde Taubenbergers team upp sin studie genom att undersöka 58 fall från 1918 influensapandemi i AFIP-förvaret och ”epidemiologiska, patologiska och mikrobiologiska data från publicerade rapporter för 8 398 postmortemundersökningar med denna fråga” för att fastställa att den främsta dödsorsaken från pandemin var sekundär bakteriell lunginflammation.17 uppgifterna korrelerar också med resultaten från influensapandemierna 1957 och 1968 och kommer att bidra till planeringen av framtida pandemier.

prover från AFIP biorepository har också varit viktiga för andra upptäckter genom hela dess historia. US Army LTC Joseph Woodward var den första patologen vid institutet, som då kallades Army Medical Museum. År 1862 genererade han vävnadssektioner från obduktioner av Inbördeskrigsoffer som led av kronisk diarre. Woodward använde dessa sektioner för att revolutionera histologiområdet i USA genom att fastställa användningen av syntetiska anilinfärger för att fläcka vissa delar av vävnad—en praxis som hade utvecklats oberoende 2 år tidigare i Tyskland men ännu inte nått USA.18,19

cirka 100 år senare, när forskare undersökte biorepository fall av barn som hade Reyes syndrom, fann de att syndromet var kopplat till användningen av salicylat (aspirin) för att behandla vattkoppor och övre luftvägsinfektioner.20 efter denna upptäckt utfärdade Food and Drug Administration en varning om användning av aspirin hos barn och spädbarn som hade influensa eller vattkoppor, och varningen har korrelerat med en minskning av förekomsten av Reyes syndrom.

AFIP-forskare granskade och utförde obduktioner från 2003 till 2005 på amerikanska marinister som dog i Irak och Afghanistan. De erhållna uppgifterna har varit inflytelserika för att skydda och behandla våra trupper. Till exempel bestämde forskare att ha rustning som skyddade axeln, ryggen, bröstet och sidan kan förhindra de flesta dödliga skador21, 22; detta resulterade i utvecklingen av effektivare kroppspansar för militär personal av DoD.23 kroppsskanningar avslöjade att nålarna och rören som sattes in i servicemedlemmar som lider av kollapsad lunga var för små för ungefär hälften av militärpersonalen. Den upptäckten ledde DoD att byta till tjockare rör för att behandla kollapsade lungor.23,24 slutligen har prover som arkiverades vid AFIP använts för att beskriva sällsynta sjukdomar, såsom papillomatosis25 och hibernoma,26 så att de lättare kan diagnostiseras.

en 2011 historia av biorepository4 innehåller ett antal ytterligare exempel på hur dess tillgångar har använts för att främja hälsan hos medlemmar av de väpnade tjänsterna och allmänheten.

INSTITUTE of MEDICINE rekommendationer om användningen av JPC TISSUE REPOSITORY

eftersom övergången från AFIP till JPC ägde rum 2010 bad DoD Institute of Medicine (IOM) att sammankalla en expertutskott för att ge råd om flera frågor relaterade till driften av biorepository och hanteringen av dess samling. Frågorna som ställdes i sin uppgift var inriktade på frågor som rör lämplig framtida användning av proverna i samråd, utbildning och forskning. Som svar sammankallade IOM en expertutskott, listad i bekräftelserna, för att svara på dessa frågor. Det producerade 2011 års rapport ”framtida användningar av Department of Defense Joint Pathology Center Biorepository” 1 från vilka väsentliga delar av denna artikel är utdrag eller anpassade.

iom-utskottets rapport drog slutsatsen att tillåta bred tillgång till JPC-förvarsmaterialet främjar allmänhetens bästa genom att främja medicinsk och vetenskaplig kunskap. Det gynnar också DoD genom att främja utvecklingen av information om determinanterna för sjukdom och god hälsa hos servicemedlemmar och veteraner. Det identifierade dock betydande utmaningar med att omvandla förvaret till en biospecimens forskningsmaterialresurs.

rapporten behandlade två breda teman: operativa överväganden och det etiska, juridiska och regulatoriska landskapet när det gäller användningen av materialen. En övergripande fråga, som nämnts ovan, är osäkerheten om nyttan av några av samlingens biospecimens och tillhörande data för forskningsändamål. Utskottet erbjöd rekommendationer om protokoll för att styra JPC: s beslut om när man ska behålla potentiellt användbara material och när man ska kassera prover som varken har klinisk användning eller unikt forsknings-eller utbildningsvärde. De erbjöd också förslag på bästa praxis, förfaranden och skyddsåtgärder som syftar till att underlätta Bred användning av vävnadsförvaret.

rapporten gav också omfattande diskussioner och rekommendationer angående den komplexa uppsättningen överväganden som går in för att bestämma om och när prover som samlats in för kliniska ändamål kan användas för forskning. Det gav vägledning till JPC om att utveckla policyer och processer som inte bara visar öppenhet och respekt för de ämnen vars exemplar de innehar, men är tillräckligt flexibla för att anpassa sig till förändrade rättsliga och rättsliga krav och utveckla etiska standarder för integritet och informationssäkerhet.

tröskelfrågan som JPC måste konfrontera för att underlätta användningen av förvaret är osäkerheten om nyttan av dess samling av biospecimens. Variationer i den preanalytiska hanteringen av prover, vid beredning och fixering av prover, vid hantering och lagring efter fixering och i medföljande dokumentation påverkar i hög grad deras lämplighet för vissa former av analys. Det betyder inte att sådana exemplar saknar värde, men det indikerar att operatörerna av ett sådant förråd måste vara försiktiga i sina förväntningar och representationer. Framsteg inom teknik kommer utan tvekan att ändra kriterierna för att avgöra om vissa exemplar är lämpliga för ändamål på sätt som kan göra färre eller fler av dem användbara.

som en av de enda källorna för vävnadsprover för ovanliga och sällsynta sjukdomar och som de största samlingarna av exemplar av sjukdomskohorter i världen har JPC inte bara en unik möjlighet att svara på viktiga frågor om hälsofrågor i militären och veteranpopulationerna utan också möjligheter att stödja det bredare medicinska forskarsamhället. Centret inser att användningen av förvaret i forskning kräver ett organiserat tillvägagångssätt som uppmuntrar partnerskap och tar itu med de betydande utmaningar som beskrivs i IOM-rapporten. JPC utvecklar sitt koncept för operationer med hjälp av IOM-rekommendationerna och det förväntar sig att förvaret kommer att vara klart för användning i forskning senast räkenskapsåret 2016.

bekräftelser

väsentliga delar av denna artikel är utdrag eller anpassade från 2012 Institute of Medicine rapport framtida användningar av Department of Defense Joint Pathology Center Biorepository. Den rapporten författades av utskottet för granskning av lämplig användning av Afips Vävnadsförvar efter överföringen till Joint Pathology Center: Han är en av de mest kända och mest kända i världen.