effekt av Iopansyra på radiojodbehandling av hypertyreoidism: långsiktigt resultat av en randomiserad kontrollerad studie

sammanhang: Telepaque tros snabbt förbättra hypertyreoidism; det kan emellertid utesluta efterföljande 131I-terapi, eventuellt fördröja det i flera månader.

mål: Vårt mål var att se hur tidiga patienter, som gjorde euthyroid med Telepaque, kan behandlas med 131I och att jämföra deras kort – och långsiktiga resultat med patienter som behandlades med 131I, efter att ha gjort dem euthyroid med karbimazol-och bronkialblockerare.

Design: Vi genomförde en randomiserad kontrollerad studie.

inställning och patienter: vi studerade 200 hypertyreoidpatienter vid ett tertiärt vårdundervisningsinstitut.

interventioner: IA-gruppen fick Telepaque, 500 mg/d oralt, för 7 d och sedan ingen medicinering för 1 wk följt av 131I-terapi om radiojodhalsupptag hade återhämtat sig. Kontrollgruppen fick 30-40 mg oral karbimazol dagligen tills patienterna blev eutyroid följt av 131I.

Huvudutfall: efter 1 wk Telepaque-Terapi och 6 wk karbimazol blev nästan alla patienter kliniskt och biokemiskt eutyroid, och 86 och 94% av patienterna var redo för 131I-behandling efter 1 respektive 2 wk off Telepaque. Härdningshastigheten, definierad som euthyroid plus hypothyroid, efter den första dosen av 131I i kontroller och IA-gruppen var 80 respektive 76, 2% (P = 0, 54). Trettiotvå procent bland kontroller och 25% i IA-gruppen blev hypotyroid inom 1 år (P = 0.33); därefter var den årliga graden av hypotyreos cirka 2% i båda grupperna. Efter en genomsnittlig uppföljningstid på 11 år var 58% av patienterna i kontrollgruppen och 51% i IA-gruppen hypotyroid.

slutsatser: Telepaque förbättrar snabbt hypertyreoidism utan att äventyra den efterföljande radiojodbehandlingen, och resultatet av radiojodbehandling i denna delmängd av patienter är inte på något sätt annorlunda jämfört med de som framställts av karbimazol.

radiojodbehandling anses vara en viktig behandlingsmetod vid hypertyreoidism. Hos högriskpatienter som äldre tyrotoxiska patienter med svåra tyrotoxiska egenskaper, patienter med överhängande sköldkörtelstorm och patienter som lider av tyrokardiell sjukdom, är snabb minskning av sköldkörtelhormonnivån önskvärd eller till och med nödvändig innan radiojod administreras för att undvika sällsynta händelser som sköldkörtelstorm under postablationsperioden. Konventionell beredning med antityroid-läkemedel som tionamider tar 4-6 veckor för att uppnå euthyroid-status. På liknande sätt krävs ett alternativ när konventionell terapi är kontraindicerad (t. ex. utveckling av agranulocytos med propyltiouracil eller överkänslighet mot tionamider). Förmågan att snabbt och djupt göra patienter kliniskt och biokemiskt eutyroid gör orala kolecystografiska medel (OCAs) såsom iopansyra (IA) (Telepaque) och ipodat (Oragrafin) ett extremt attraktivt och ovärderligt verktyg under sådana förhållanden (1-8).

plasmaorganiskt jodvärde höjs till en signifikant nivå på grund av frisättning av en stor mängd jod från OCAs. Man trodde att deras användning kan utesluta efterföljande radiojod (131I) terapi, eventuellt fördröja det i flera månader. I en pilotstudie hade vi tidigare visat att jodkinetik hos hypertyreoidpatienter skiljer sig signifikant från eutyreoidindivider och att majoriteten av dem är redo för 131I-behandling efter bara 1 wk off OCA (5), resultat som liknar det som visas av Shen et al. (6). Båda dessa studier hade dock ett litet antal patienter, och det fanns ingen litteratur tillgänglig angående det långsiktiga resultatet av patienter som behandlades med radiojod efter OCA som adjuvans. Därför planerade vi en randomiserad klinisk studie för att se hur tidiga patienter, som gjorde euthyroid med Telepaque, kan behandlas med 131I och att jämföra deras kort – och långsiktiga resultat med patienter behandlade med 131I, efter att ha gjort dem euthyroid med karbimazol och/eller hCG-blockerare.

patienter och metoder

provstorlek

i vår erfarenhet av att behandla mer än 3000 hypertyreospatienter med radiojod under tre decennier är den första dosen radiojod framgång ungefär 80%. Provstorleken, beräknad med hjälp av formeln för att jämföra de två proportionerna med en signifikansnivå (0,05 och effekt (1-90%) på 90%, befanns vara 170 (85 i varje arm) för att uppnå målet. En enkel randomiseringsmetod (200 slumptal genererades genom en slumptalstabell) med döljning användes för att fördela patienterna till två grupper i denna prospektiva studie. Eftersom det stabila jod som frigörs från ett kontrastmedel kan minska det radioaktiva jodupptaget i sköldkörteln (RAIU), vilket kan leda till en lägre framgångsgrad, till och med en 60% framgångsgrad med den första dosen radiojod hos patienter som fick Telepaque som adjuvans, antogs vara en kliniskt acceptabel avvägning för snabb kontroll av tyrotoxiska egenskaper.

tvåhundra på varandra följande hypertyreoidpatienter, som inte uppfyllde uteslutningskriterierna, rekryterades till denna randomiserade kontrollerade studie från januari 1991 till December 1996 efter att ha informerat skriftligt samtycke. Patienter med svår Graves oftalmopati eller tidigare behandling av hypertyreoidism med radiojod eller kirurgi, de med överkänslighet mot jod, gravida och ammande kvinnor och patienter som inte vill ge informerat skriftligt samtycke uteslöts från studien.

patienterna randomiserades i två grupper med 100 patienter i varje arm. 1) kontrollgruppen fick 131I efter att de gjordes eutyreoid konventionellt med ett antityreoidläkemedel (karbimazol tabletter, 30-60 mg i två till tre uppdelade doser, avsmalnande till 10-20 mg en gång dagligen) med eller utan hCG-blockerare (propranolol, en icke-selektiv CX-blockerare; 120 mg/d i tre uppdelade doser). 2) IA-gruppen, 100 läkemedelsnaiva patienter, som tilldelades interventionsgruppen, administrerades 500 mg/d Telepaque oralt för 7 d som monoterapi och sedan ingen medicinering för 1 wk följt av 131I-terapi om RAIU hade återhämtat sig till baslinjen.

alla patienter var kliniskt och biokemiskt eutyroid vid tidpunkten för radiojodbehandling. Antityreoideabehandlingen avbröts 72-96 timmar före radiojodbehandling i kontroller och återinfördes aldrig under hela studien. På samma sätt föreskrevs inte Telepaque igen. Radiojod (150 Ucci/g sköldkörtelvävnad, korrigerad för 24-h RAIU) administrerades efter att ha fått informerat skriftligt samtycke från patienterna. Sköldkörtelmassan uppskattades genom sköldkörtelskanning eller manuell palpation.

bedömning efter radiojodbehandling gjordes med 3-månadsintervall för det första året och 6-till 12-månad därefter tills patienterna blev hypotyroid. En annan dos av radiojod administrerades till patienter med ihållande hypertyreoidism i slutet av den 3-månatliga uppföljningsperioden och upprepades tills patienterna blev antingen eutyroid eller hypotyroid. Även om hypotyreos ansågs vara slutpunkten ansågs patienter botas när de blev stabilt eutyroid eller utvecklade permanent hypotyreos. Eutyreoidism ansågs stabil när den kvarstod i minst 12 månader efter det första beviset.

statistisk analys

kvantitativa värden uttrycks som medelvärde av SD. Under univariat analys tillämpades oparat t-test och Tabell2 för att jämföra kvantitativa och kvalitativa oberoende variabler med resultatet. Parat t-test applicerades för att leta efter någon signifikant förändring i RAIU-och sköldkörtelfunktionstester i IA-gruppen mellan olika tidpunkter. En Kaplan-Meier överlevnadskurva plottades för att visa eutyreoidfraktionen (patienter som återstår eutyroid) vid olika tidpunkter i båda grupperna, och därefter användes log-rank-testet för att leta efter någon signifikant skillnad mellan dessa två grupper. Ett P-värde mindre än 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant. Statistiska paket SAS 8.2 och SPSS 10.5 användes för statistiska analyser.

resultat

femton patienter bland kontroller och 16 patienter från IA-gruppen förlorades för uppföljning (kom inte för ytterligare utvärdering efter den första dosen av 131I). Därför analyserades data för 85 patienter bland kontroller och 84 patienter i IA-gruppen. Patienterna följdes upp under den genomsnittliga varaktigheten av 11 år (intervall, 8-13 år). Det fanns ingen signifikant skillnad i kliniska och demografiska profiler för de två grupperna (ges i Tabell 1). Som förväntat diagnostiserades de flesta patienter med hypertyreoidism med Graves sjukdom. Graves sjukdom diagnostiserades enligt redan fastställda kriterier (9).

efter 1 wk Telepaque Terapi och 6 wk karbimazol blev nästan alla patienter kliniskt och biokemiskt eutyroid. Även om RAIU minskade kraftigt i slutet av Telepaque-behandlingen, återhämtade den sig snabbt, och inom 2 veckor var nästan alla patienter redo för radiojodbehandling (Tabell 2). Radiojodterapi detaljer och resultat ges i Tabell 1. Härdningshastigheten (euthyroid plus hypothyroid) efter den första dosen av 131I i kontroller och IA-gruppen var 80 respektive 76, 2% (P = 0, 54). Efter en genomsnittlig uppföljningstid på 11 år var 49 och 51% av patienterna i IA-gruppen och 42 respektive 58% av kontrollerna eutyroid respektive hypotyroid (P = 0,39). Trettiotvå procent av patienterna bland kontrollerna och 25% i IA-gruppen blev hypotyroid inom 1 år; därefter var den årliga andelen hypotyreos cirka 2% i båda grupperna. Figur 2 visar Kaplan-Meier överlevnadskurva som visar eutyreoideafraktionen (patienter som återstår eutyroid) vid olika tidpunkter i båda grupperna. Log-rank-testet visade att det inte fanns någon signifikant skillnad (P = 0.40) i euthyroid-andelen mellan de två grupperna vid olika tidpunkter.

diskussion

OCAs verkar genom att förändra sköldkörtelhormonmetabolism på flera sätt, nämligen hämning av typ I, II och III deiodinaser, konkurrenskraftig hämning av T3-bindning till kärnreceptorn, blockering av sköldkörtelhormonsekretion, genom att förskjuta T4 och T3 från deras proteinbindningsställen och minska omvandlingen av T4 till T3 (10-15). De kan uppnå snabb minskning av sköldkörtelhormonnivåer och eutyreoidstatus i fall av tyrotoxikos. Även om serum T3-nivåer kan minska upp till 77% så tidigt som 12 h och kan bli normala i 1-5 d, minskar serum T4-nivåerna gradvis och mer blygsamt, ungefär 20% under de första 24 h med Nadir-reduktion i 1-2 wk (4-8). På samma sätt blev alla våra patienter euthyroid efter bara 1 wk av Telepaque terapi. T3-och T4-värden nådde en nadir i slutet av Telepaque-behandlingen (P = 0,001) och visade sedan en viss liten höjd (statistiskt inte signifikant).

med Oca-metabolism frigörs stora mängder oorganiskt jod i cirkulationen, vilket återspeglas av ökat serumtotalt och oorganiskt jodinnehåll och genom ökad utsöndring av jod i urinen. Detta hade varit grunden för antagandet att ingen radiojodbehandling är möjlig om patienter förbehandlas med OCAs. Vidare hävdar vissa författare att användning av OCAs i hypertyreoidism eventuellt kan förvärra de tyrotoxiska egenskaperna och/eller utveckla resistens mot mer konventionell terapi (16, 17). Men vår studie visade att även om medelvärdet av jod i urinen ökade från 6.6 ± 2.9 µg/dl (vid baseline) för att 1650 ± 237 µg/dl (vid slutet av Telepaque behandling) och fortsatt mycket hög (1100 ± 212 µg/dl till 1 vecka därefter) i IA-gruppen, RAIU återhämtade sig i 86 och 94% av patienterna i 1 och 2 wk, respektive (betyder urin jodtal bland kontrollerna var 6,9 ± 3,3 µg/dl). Den fortsatta kursen och resultatet hos dessa patienter liknade också de som behandlades med radiojod efter att ha gjort dem eutyroid med karbimazol. Den genomsnittliga första dosen och den genomsnittliga kumulativa dosen av radiojod som administrerades i båda patientgrupperna skilde sig statistiskt inte från varandra. Vidare fanns det ingen statistiskt signifikant skillnad i resultatet av radiojodbehandling; vare sig det var resultatet av en enstaka dos av radiojodbehandling, det slutliga resultatet i slutet av studien eller hypotyreosfrekvensen. Eftersom dessa patienter har följts upp under tillräckligt lång tid kan man rimligen dra slutsatsen att förbehandling med Telepaque inte förändrar sjukdomens biologiska egenskaper och beteende och det långsiktiga kliniska resultatet av radiojodbehandling.

även om olika biverkningar av OCA-behandling såsom utslag, trombocytopeni, huvudvärk, illamående, kräkningar, diarre, dysuri, urikosuri och njurinsufficiens har rapporterats (18-20), mötte vi ingen av dessa allvarliga biverkningar utom klagomål på mild illamående och kräkningar hos några patienter. Orsakerna var förmodligen användningen av en låg dos Telepaque (endast 500 mg per dag) och för kort varaktighet (för endast 1 vecka).

Sammanfattningsvis drar vi slutsatsen att Telepaque kan användas för snabb kontroll av hypertyreoidism utan några signifikanta biverkningar eller äventyra den efterföljande radiojodbehandlingen, och det långsiktiga resultatet av radiojodbehandling i denna delmängd av patienter är inte på något sätt annorlunda jämfört med kontroller som framställts med konventionella metoder.

förkortningar:

• IA,

  Iopansyra;

• OCA,

  Oralt kolecystografiskt medel;

• RAIU,

  radioaktivt jodupptag i sköldkörteln.