Inledning
även om sambandet mellan neurologiska avvikelser och leversjukdom erkändes av Hippokrates i den 5: e århundradet före Kristus, den patofysiologiska mekanism som ansvarar för dessa avvikelser förblev oklar fram till slutet av 19-talet. Leverdysfunktion begränsar metabolismen av ämnen som är neurotoxiska vid höga koncentrationer. De neurologiska manifestationerna av leversjukdom sträcker sig från subtila förändringar i mental status till koma. Denna uppsättning neurologiska förändringar kallas HE.
han och dess samband med dekompenserad leversjukdom är viktigt eftersom det har en negativ inverkan på patientens prognos och livskvalitet, och behandlingen är kostsam. Detta syndrom drabbar upp till 50% av cirrotiska patienter med avancerad sjukdom.1 Efter det första avsnittet av HE är 1-års överlevnad 42% och 3-års överlevnad är 23%.2 år 2003 uppskattades den totala sjukhuskostnaden i samband med HE i USA till 900 miljoner dollar.3
ammoniak är det neurotoxin som utlöser he-syndrom. Hittills har behandlingsmetoderna fokuserat på att minska ammoniak som produceras av tarmen snarare än att manipulera mekanismer som är involverade i systemisk produktion av ammoniak.
trots det begränsade antalet kliniska prövningar med hög intern validitet som stöder användningen av icke-absorberbara disackarider (NADs) för behandling av HE, anses NADs fortfarande vara de valfria läkemedlen.4 LOLA minskar ammoniakkoncentrationen genom att stimulera ureacykeln och uttrycket av glutaminsyntetas (GS). Hos cirrotiska patienter representerar syntesen av Gln via GS en alternativ väg för avgiftning av ammoniak.
patogenes av hepatisk encefalopati
under många år trodde man att det mesta av ammoniak i kroppen producerades genom nedbrytning av kväveprodukter av kolonfloran. Nuvarande bevis tyder dock på att 85% av tarmproduktionen av ammoniak är resultatet av fosfataktiverad glutaminasaktivitet i tunntarmen.5,6 njurarna spelar också en viktig roll vid generering av ammoniak och kan bidra med en tredjedel eller mer av ammoniak som släpps ut i splanchnic-cirkulationen.7
hos friska försökspersoner är de viktigaste mekanismerna för att upprätthålla ammoniakkoncentrationen i blodet inom icke-toxiska gränser ureaproduktion via Krebs-cykeln och GS-medierad syntes av Gln i levern.8 hos cirrotiska patienter är en minskning av den hepatocellulära funktionen och den spontana generationen av portosystemiska shuntar ansvariga för hyperammonemi.9 i denna situation utförs bearbetningen av ammoniak och dess omvandling till en icke-toxisk förening genom Gln-syntes i levern, hjärnan och musklerna.8,10
ammoniak passerar fritt genom blod-hjärnbarriären (BBB) och krävs för produktion av Gln i astrocyter. Upptaget av glutamat av astrocyten och produktionen av Gln från glutamat och ammoniak förhindrar överdriven neuronal aktivering hos friska försökspersoner.11,12 vid leversjukdom är neurologiska abnormiteter associerade med lågkvalitativt hjärnödem, vilket är sekundärt till hyperammonemi. Hjärnan och ryggradsvätskan hos cirrotiska patienter med hyperammonemi innehåller alltför höga nivåer av Gln. Ackumulering av ammoniak och Gln i astrocyter resulterar i oxidativ stress, bildning av fria radikaler och mitokondriell och natriumkanaldysfunktion, vilket i slutändan ökar intracellulär osmolaritet, vilket orsakar ödem och hjärnfel.13-15 följaktligen bidrar hjärnan GS inte till avgiftning av ammoniak. Bidraget från muskel GS till ammoniakavgiftning är emellertid väsentligt eftersom denna vävnad utgör en betydande del av den totala kroppsmassan, och Gln som produceras är det huvudsakliga substratet för generering av ammoniak i njuren.10,16 hyperammonemi minskar frisättningen av ammoniak från njurarna till splanchnic cirkulationen och ökar urinutsöndringen av ammoniak med upp till 70%; det vill säga det blir ett ammoniakutsöndrande organ och är därför ansvarigt för det systemiska avlägsnandet av detta neurotoxin.10,17
verkningsmekanism för L-ornitin L-aspartat
kliniska studier som stöder användningen av LOLA hos människor för behandling han började i Tyskland för nästan 40 år sedan. LOLA är ett salt av de naturliga aminosyrorna ornitin och asparaginsyra och ger viktiga substrat till metaboliska vägar som är involverade i avgiftning av ammoniak.18,19 administreringen av LOLA förbättrar mental status och minskar ammoniaknivåerna i serum och ryggradsvätska genom att stimulera ureacykeln och syntesen av Gln. Efter administrering av LOLA är normalisering av ammoniaknivåer i plasma samtidigt med en minskning av hjärnvatteninnehållet, vilket fördröjer uppkomsten av neurologiska symtom.20
ornitin stimulerar aktiviteten av karbamoylfosfatsyntetas i och aspartat stimulerar aktiviteten av arginas genom att donera kväve (Figur 1). Båda dessa enzymer är nödvändiga för syntesen av urea. Administreringen av LOLA minskar plasmakoncentrationen av ammoniak och ökar plasmakoncentrationen av urea, vilket visar att LOLA ökar aktiviteten i Krebs-cykeln.21,22 när leverfunktionen försämras omvandlas ammoniak som inte kan metaboliseras i levern till Gln i muskeln. Således fungerar Gln som en icke-toxisk ammoniaktransportör i cirkulationen.7,9,10 efter administrering av LOLA ökar Gln-nivåerna i serum på grund av aktiviteten hos muskel GS. Nivåerna av Gln och laktat i ryggradsvätska ökar emellertid inte, vilket förhindrar uppkomsten av hjärnödem. Detta stöder att LOLA ökar Gln-syntesen i periferin.20 den primära mekanismen för avgiftning av ammoniak hos cirrotiska patienter är upptaget av ammoniak som släpper ut levern genom muskler och dess efterföljande omvandling till Gln i muskler.7,16 Lola förstärker verkan av ornitin-och aspartattransaminaser för att producera glutamat, vilket sedan främjar syntesen av Gln med GS21 (Figur 2).
Ureacykel.
LOLA förbättrar verkan av ornitin-och aspartattransaminaser i hjärnan och perifera vävnader för att producera glutamat, vilket främjar syntesen av Gln av GS.
ornitin passerar genom BBB, vilket tyder på att centrala nervsystemet är ett mål för ornitin, men mekanismen genom vilken den utövar effekter är okänd. Förbättringen av mental status efter behandling med LOLA är resultatet inte av en direkt effekt av ornitin på centrala nervsystemet, utan av en minskning av hjärnans exponering för ammoniak sekundärt till en minskning av serumammoniaknivån.22
effekt
eftersom HE diagnostiseras kliniskt anses mental status vara det primära resultatmåttet för att fastställa behandlingseffektivitet i kliniska prövningar. Objektiv klinisk utvärdering av HE uppnås genom att analysera den dominerande frekvensen av ett elektroencefalogram, P300 auditiva framkallade potentialer och portosystemic encefalopati index (PSEI). Detta index omfattar elektroencefalogramresultat, NCT-resultat (number connection test), graden av asterixis, ammoniaknivåer i serum och resultaten av mental statusutvärdering. Eftersom minimal hepatisk encefalopati (MHE) inte har några uppenbara manifestationer för kliniska observatörer, är det primära resultatmåttet baserat på resultaten från neuropsykologiska och neurofysiologiska tester.23
han är i vissa fall episodisk och löses genom att ta bort den utlösande händelsen, vilket gör det viktigt att ett läkemedel visar effekt mot placebo innan dess effekter jämförs med en aktiv kontroll. Lola överlägsenhet över placebo som en oral behandling för hanteringen av HE har visats i mänskliga modeller.24-26
biotillgängligheten av LOLA vid administrering p. o. är 82,2 28%, 27 och effekten av dess administrering på denna väg stöddes av Stauch, et al.25 denna grupp forskare jämförde effektiviteten hos p. o. LOLA Administrerad med placebo för att förebygga hyperammonemi inducerad av en proteinrik diet hos 66 patienter med kronisk grad i eller grad II HE eller MHE enligt West Haven-kriterierna. Arton gram LOLA eller 10 g fruktos gavs dagligen under 14 dagar i följd. De primära utfallsmåtten var postprandial ammoniakkoncentration och NCT-prestanda, och de sekundära utfallsmåtten var mental status och PSEI. LOLA var överlägsen placebo när det gäller att minska postprandial ammoniaknivå (p
Kircheis, et al.19 jämförde effekten av intravenös LOLA med effekten av placebo hos 126 cirrotiska patienter med hyperammonemi och MHE eller grad i eller II HE enligt West Haven-kriterierna. LOLA var överlägsen placebo med avseende på NCT-prestanda (p et al.,
de använde både NCT och elektroencefalografi för att diagnostisera MHE. Detta bekräftar Stauchs konstaterande att ju större försämring av mental status, desto större blir effekten av LOLA.
NADs anses vara läkemedel av förstahandsval för att behandla HE. NADs verkar på tjocktarmen, förkortar tarmtransittiden och minskar kolon pH, vilket minskar absorptionen av noniserad ammoniak och ökar absorptionen av ammoniak av bakterier.28 eftersom bevisen visar att endast 15% av ammoniakproduktionen härstammar från tjocktarmen, är nads bidrag till minskningen av hyperammonemi begränsad.
för att jämföra effekten av oral LOLA med laktulos, randomiserades 20 patienter med grad i eller grad II av Po, et al., för att ta emot 30 mL laktulosa eller 9 mg LOLA oralt i 2 veckor. Doserna kan justeras upp till 60 mL laktulosa och upp till 18 mg LOLA, enligt forskarens åsikt.24 ammoniakkoncentrationen vid baslinjen minskade från 120,4 8,1 till 91.4 msk 10 kg/dL (p
en metaanalys utformad för att bestämma effekten och säkerheten för LOLA för hantering av HE29 inkluderade studierna av Kircheis, Stauch och Poo och analyserade data från 212 patienter.19,24,25 enligt denna rapport, jämfört med placebo, resulterade LOLA i klinisk förbättring av HE (RR, 1,89; 95% CI, 1,32-2,71; p = 0,0005). Subgruppsanalys visade att LOLA var överlägsen placebo i grad i och grad II HE (RR = 1,87; 95% CI, 1,30-2,68; p
slutsatser
för närvarande fokuserar han terapi enbart på att minska mängden ammoniak som produceras i tjocktarmen. Bevis tyder dock på att endast 15% ammoniak av intestinalt ursprung produceras i tjocktarmen. Därför finns det ingen giltig grund för att använda NADs som monoterapi för HE. LOLA främjar aktivering av de viktigaste ammoniakavgiftningsvägarna och ammoniaklagring i musklerna som glutamin, en icke-toxisk bärarförening. Därför är LOLA involverad i systemisk eliminering av ammoniak, vilket gör det till ett utmärkt terapeutiskt alternativ.
biotillgängligheten för p.o. LOLA är 82,2 28%, 27 som gör att den kan administreras på denna väg utan att offra effektiviteten. Det finns tillräckligt med bevis som stöder överlägsenheten hos p. o. LOLA över placebo för hanteringen av HE. Studierna av Stauch och Kircheis tyder på att Lola-effekten är större i de svårare formerna av syndromet och motiverar ytterligare undersökning av effekterna av LOLA i grad III och IV av HE.
kontrollerade kliniska prövningar som jämför p. o. LOLA med standardterapi visar att LOLA är lika effektiv som NADs i hanteringen av HE. Den huvudsakliga effekten av HE är inte behandlingskostnaden, men minskad överlevnad och livskvalitet. Administreringen av LOLA har visat sig vara effektiv, inte bara för att minska hyperammonemi och svårighetsgraden av denna sjukdom utan också för att förbättra patientens upplevda livskvalitet.
förkortningar
- •
han: hepatisk encefalopati.
- •
LOLA: L-ornitin L-aspartat.
- •
NADs: icke-absorberbara disackarider.
- •
GS: glutaminsyntetas.
- •
Gln: Glutamin.
- •
PSEI: Portosystemic encephalopathy index.
- •
NCT: Number connection test.
- •
MHE: Minimal hepatic encephalopathy.
