Genetik och glaukom

genetiska faktorer bidrar till utvecklingenav de flesta typer av glaukom. Tidig debut sjukdom (före 35 års ålder) uppvisar autosomal dominanteller autosomal recessiv arv, medan arv av glaukom med vuxen debut är komplex på grund av påverkan av flera genetiska och/eller miljöriskfaktorer. Nuvarande genetiska och genomiska metoderhar identifierat gener som är ansvariga för glaukomasåväl som genetiska riskfaktorer som bidrar till vuxnasetglaukom.

medfödd glaukom

två gener är för närvarande kända för att orsaka medföddglaukom, CYP1B1 som kodar för cytokrom P450 1B1 ochltbp2 (latent transformerande tillväxtfaktor-B bindingprotein 2).1 mutationer i båda generna orsakar autosomalrecessivmedfödd glaukom. Mutantens Roll(er) proteiner i sjukdomspatogenes är ännu inte känd.

UTVECKLINGSGLAUKOM

Axenfeld-Rieger syndrom, aniridia och glaukomassocierad med främre segmentdysgenes orsakasgenom mutationer i PITX2, PAX6 respektive FOXC1.2,3 alla tre av dessa gener kodar för transkriptionsfaktoreraktiv i okulär utveckling. Mutationer i dessa generorsaka dominerande ärftlig sjukdom.

juvenil öppenvinkelglaukom

cirka 20% av patienterna med öppenvinkelglaukomföre 35 års ålder har mutationer i MYOKARDKODNING för myocilin.4 de första gradens släktingar till MYOKOMUTATIONSBÄRARE har 50% chans att ärvamutation (dominerande arv) och bör genomgå genetisk testning och regelbundna ögonundersökningar. Patientermed MYOCI MYOCI mutationer kan dra nytta av terapeutiskatillvägagångssätt som lindrar endoplasmatisk retikulumstresssåsom fenylbutyrat.5 eftersom flera MYOKOMUTATIONERORSAKA sjukdom hos vuxna, genetisk screening forMYOC-mutationer bör också övervägas för patientersom utvecklar sjukdomen efter 35 års ålder och har en familjhistoria av glaukom.6

familjär NORMALSPÄNNINGSGLAUKOM

en duplicering av TBK1-genen orsakar en sällsynt form avamilial normalspänningsglaukom (NTG).7 Tbk1interaktermed optineurin, ett protein som också är en sällsynt orsak till NTG.8 patienter med NTG som har familjemedlemmar påverkas också av sjukdomen kan dra nytta av genetiska screeningformutationer i både TBK1 och OPTN. Eftersom båda genetiskaprodukterna är involverade i tumörnekrosfaktor-a-signalering, är det möjligt att mutationsbärare kan dra nytta avtumörnekrosfaktor-a-hämmare, även om fler studierär först nödvändiga för att bekräfta dessa resultat.9

primär öppenvinkelglaukom för vuxna

nya framsteg inom genomteknik har gjort det möjligt att studera de genetiska etiologierna för vanligaformer av glaukom med vuxen debut. Till exempel har fleragenomfattande associeringsstudier för primär öppen angleglaucoma (POAG) slutförts. Forskning fromIceland identifierade DNA-sekvensvarianter i CAV1/CAV2-genregionen associerad med POAG, och denna upptäckt replikerades i fall och kontroller som involverade vita ämnen från USA.10,11

primär öppenvinkelglaukom för vuxna

nya framsteg inom genomteknik har gjort det möjligt att studera de genetiska etiologierna för vanligaformer av glaukom med vuxen debut. Till exempel har fleragenomfattande associeringsstudier för primär öppen angleglaucoma (POAG) slutförts. Forskning fromIceland identifierade DNA-sekvensvarianter i CAV1/CAV2-genregionen associerad med POAG, och denna upptäckt replikerades i fall och kontroller som involverade vita ämnen från USA.10,11 en studie usingAustralians med avancerad glaukom fann signifikanta associationer mellan POAG och CDKN2BAS och tmco1 gener 12. CDKN2BAS och SIX1/SIX6-generna var associerade med POAG, och CDKN2BAS anda-regleringsregionen på kromosom 8q22 associerades med NTG i en metaanalys av GlaucomaGene Environment Initiative (GLAUGEN) och NationalEye Institute Glaucoma Human Genetics Collaboration(NEIGHBOR)13. Ytterligare forskning tyder på attmco1 är associerad med förhöjd IOP, medan CDKN2BAS främst kan påverka optisk nervs mottaglighettill degeneration14, 15.

primär VINKELFÖRSLUTNINGSGLAUKOM

en ny studie med patienter med primär vinkelförslutningoch kontroller från fem olika asiatiska befolkningaridentifierade signifikanta föreningar med PLEKHA7-och COL11A1-generna och en intergen region mellan PCMTD1 och ST18 på kromosom 8q16. Det är ännu inte känt hur dessa gener kan bidra till primärvinkelförslutningsglaukom, även om potentiella mekanismerinkluderar reglering av cellulär permeabilitet, skleralrigiditet och okulär tillväxt.

EXFOLIERINGSSYNDROM och glaukom

i den isländska befolkningen identifierade en genomomfattande associationsstudie LOXL1 som en viktig genetisk riskfaktorför exfolieringssyndrom, 17 ett resultat som har replikerats i populationer över hela världen. Frekvensen av LOXL1-riskalleler är hög hos både drabbade och opåverkade individer, vilket tyder på att andra faktorer, som kan vara genetiska eller miljömässiga, också måste bidra till sjukdomen18.

genetisk testning för glaukom

genetisk testning bör övervägas för patienter med tidig sjukdom och för patienter med vuxen sjukdom som har familjemedlemmar som drabbats av glaukom.Upptäckten av mutationer kommer att göra informerade geneticcounseling möjligt och kan också påverka surveillansplanering och terapeutiska beslut. Genbaserade tester för glaucom hos vuxna (POAG, NTG, primär angleclosureglaucoma och exfolieringssyndrom) har ännu inte den känslighet och specificitet som förväntas för ett kliniskt användbart test. Pågående forskningsinsatser är sannolikt toyield ytterligare gener associerade med dessa villkor,dock, gör framtida genetisk testning för vuxna-onsetconditions möjligt.

Janey L. Wiggs, MD, PhD, är Paul AustinChandler docent i oftalmologi, Harvard Medical School, Massachusetts Eyeand Ear Infirmary, Boston. Dr. Wiggs kan varanådde vid (617) 573-6440; [email protected].

1. L. A. S., Tran-Viet KN, Yanovitch TL, et al. Cyp1b1 -, Myoko-och LTBP2-mutationer hos primära medfödda glaukompatienter i USA. Am J Oftalmolm. 2013;155(3):508-517.
2. Reis LM, Tyler RC, Volkmann Kloss BA, et al. PITX2 och FOXC1 spektrum av mutationer i okulära syndrom. Eur Jhum GenetM. 2012;20(12):1224-1233.
3. Lee H, Khan R, O ’ Keefe M. Aniridia: aktuell patologi och hantering. Acta Oftalmolm. 2008;86(7):708-715.
4. Alward WL, Kwon YH, Khanna CL, et al. Variationer i myocillingenen hos patienter med öppenvinkelglaukom.Arch Oftalmolm. 2002;120(9):1189-1197.
5. Zode GS, Kuehn MH, Nishimura DY, et al. Minskning av ER-stress via en kemisk Chaperon förhindrar sjukdomfenotyper i en musmodell av primär öppenvinkelglaukom. J Clin InvestM. 2011;121(9):3542-3553.
6. Shimizu S, Lichter PR, Johnson AT, et al. Åldersberoende prevalens av mutationer vid GLC1A locus i primärtöppen vinkelglaukom. Am J Oftalmolm. 2000;130(2):165-177.
7. finger JH, Robin AL, sten JL, et al. Kopianummervariationer på kromosom 12q14 hos patienter med glaukom med normalspänning. Hum Mol GenetM. 2011;20(12):2482-2494.
8. Minegishi Y, Iejima D, Kobayashi H, et al. Förbättrad optineurin e50k-TBK1-interaktion framkallar proteinlöslighetoch initierar familjär primär öppenvinkelglaukom . Hum MolGenetM. doi: 10.1093 / hmg / ddt388.
9. Roh M, Zhang Y, Murakami Y, et al. Etanercept, en allmänt använd inhibitor av tumörnekrosfaktor-XXL (TNF-XXL), förhindrar retinal ganglioncellförlust i en råttmodell av glaukom. PLoS OneM. 2012; 7 (7):e40065.
10. Thorleifsson G, Walters GB, Hewitt AW, et al. Vanliga varianter nära CAV1 och CAV2 är associerade medprimär öppenvinkelglaukom. Nat GenetM. 2010;42(10):906-909.
11. Wiggs JL, Kang JH, Yaspan BL, et al. Vanliga varianter nära CAV1 och CAV2 är associerade med primär openangleglaucoma hos kaukasier från USA. Hum Mol GenetM. 2011;20(23):4707-4713.
12. Burdon KP, Macgregor S, Hewitt AW, et al. Genomomfattande associeringsstudie identifierar mottaglighet loci föröppen vinkelglaukom vid TMCO1 och CDKN2B-AS1. Nat GenetM. 2011;43(6):574-578.
13. Wiggs JL, Yaspan BL, Hauser MA, et al. Vanliga varianter vid 9p21 och 8q22 är förknippade med ökadmottaglighet för optisk nervdegenerering i glaukom. PLoS GenetM. 2012; 8 (4): e1002654.
14. van Koolwijk LM, Ramdas WD, Ikram MK, et al. Vanliga genetiska determinanter för intraokulärt tryck ochprimär öppenvinkelglaukom. PLoS GenetM. 2012; 8(5): e1002611.
15. Pasquale LR, Loomis SJ, Kang JH, et al. CDKN2B-AS1 genotyp-glaukom har korrelationer hos primära openangleglaucoma-patienter från USA. Am J Oftalmolm. 2013;155(2):342-353.
16. Vithana EN, Khor CC, Qiao C, et al. Genomomfattande föreningsanalyser identifierar tre nya mottaglighetslokaler för primärvinkelförslutningsglaukom. Nat GenetM. 2012;44(10):1142-1146.
17. Thorleifsson G, Magnusson KP, Sulem P, et al. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibilityto exfoliation glaucoma. ScienceM. 2007;317(5843):1397-1400.
18. Fan BJ, Pasquale LR, Rhee D, et al. LOXL1 promoter haplotypes are associated with exfoliation syndrome in aU.S. Caucasian population. Invest Ophthalmol Vis SciM. 2011;52(5):2372-2378.