gränser i pediatrik

epidemiologi

både epidemiologiska och kliniska egenskaper hos Kawasakis sjukdom (KD) stöder starkt en infektiös etiologi. De kliniska egenskaperna hos KD inklusive feber, utslag, slemhinneförändringar, konjunktival erytem och cervikal lymfadenopati är alla kompatibla med en infektionssjukdom, och många vanliga (övervägande virala) infektioner av nödvändighet ingår i differentialdiagnosen av KD.

Kawasaki sjukdom (KD) är en världsomspännande sjukdom, med varierande incidens som främst återspeglar rasens sammansättning av befolkningarna i olika länder. Den högsta förekomsten av KD är i Japan, och detta har stadigt ökat med en årlig hastighet på 308,0 per 100,000 barn under 5 år rapporterade 2014 (1). I Japan utvecklar en av 65 barn KD efter 5 års ålder. Den näst högsta rapporterade andelen var 199,7 per 100 000 < 5 år gammal 2014 i Sydkorea (2), medan Taiwan har den tredje högsta andelen, 82,8 per 100 000 < 5 år gammal 2010 (3). I länder med övervägande icke-asiatiska populationer är den vanliga årstakten 10-20 per 100 000 <5 år (4).

mer än 15 979 fall av KD rapporterades i Japan 2015, med lokala kluster som vanligtvis inträffade, till skillnad från de rikstäckande epidemierna som inträffade 1979, 1982 och 1985-86 (1, 5). I dessa epidemier verkade det vara vågliknande spridning från en prefektur till en angränsande, ett mönster som mycket liknar spridningen av specifika virussjukdomar som mässling, till exempel i Japan, vilket starkt stöder en infektiös etiologi av KD. På Hawaii, med sin komplexa multirasiska och multietniska befolkning, är den totala årliga KD-förekomsten cirka 50,4/100 000 < 5 år / år; för japanska Etniska barn på Hawaii är hastigheten cirka 210,5 och för kaukasier cirka 13,7, med mellanpriser för barn till infödda hawaiiska, kinesiska, filippinska och andra asiatiska förfäder (6). De mycket slående skillnaderna i etniska specifika priser är ett tecken på en mycket stark genetisk grund för mottaglighet.

förhållandet mellan manliga: kvinnliga KD-patienter approximerar 1,5:1 i nästan alla länder (1, 4) och allvarliga hjärtkomplikationer av KD är ännu mer signifikant överrepresenterade hos män. Grunden för den manliga övervägande är oklart men liknar den som observerats i många infektionssjukdomar.

Kawasakis sjukdom (KD) har en slående åldersfördelning, med nästan 100% av fallen hos barn, 80% hos barn <5 år och 50% hos de <2 år gamla. I en ny japansk undersökning var 0,7% av fallen 10 år gamla (1). Åldersincidenskurvan för KD kan hjälpa till att belysa riskfaktorer och verkar kompatibel med ett allestädes närvarande mycket överförbart infektiöst medel och liknar det som ses med respiratoriskt syncytialvirus (RSV), till exempel. Toppåldern för KD är ungefär 10-11 månader av livet, med en relativt låg förekomst under de första 6 månaderna, vilket tyder på både möjligheten till transplacental immunitet som ses i många klassiska infektionssjukdomar, liksom gradvis ökande grader av immunitet mot KD-medlet under hela barndomen.

KD: s säsongsmässighet, med vintertoppar i Japan och vinter-vårens övervägande i USA och många andra tempererade områden, tyder mycket på en viral (förmodligen respiratorisk viral) etiologi (4, 7). Vissa rapporter har föreslagit sommar-och vintertoppar (Peking och Shanghai) eller vårtoppar (Sichuan och Hong Kong), medan ingen tydlig säsongsmässighet har sett på Hawaii (6), och vinterövervägande rapporterades från åtminstone vissa länder på södra halvklotet. Trots den observerade säsongsmässigheten erkänns sporadiska fall i de flesta områden under hela året och kontrasterar något med de vanliga mönstren som vanligtvis ses med många mycket överförbara respiratoriska virussjukdomar. Återkommande KD definieras som en ny sjukdom som uppfyller KD-kriterier som börjar minst 3 månader och vanligtvis inom 2 år efter en första episod av KD, när nivåer av inflammatoriska markörer helt har normaliserats. Återfall förekommer hos cirka 1% eller färre av alla KD-patienter och hos upp till 3% av de med Asiatisk etnicitet (8).

Under ett utbrott av KD på Mikayo Island, Japan, 1980-1981 (en ganska isolerad befolkning på ~80 000 vid den tiden) diagnostiserades 9 KD-fall under en 1-månadersperiod och 4 av fallen hade nära geografiska och sociala kontakter, vilket stödde möjligheten till direkt person-till-person-överföring av ett KD-etiologiskt medel (9). Även om det finns begränsade andra direkta bevis för att indikera att KD kan överföras från person till person, till exempel i en daghem, stöder mycket indicier en infektiös etiologi med genetiskt mottagliga individer som manifesterar de kliniska egenskaperna hos KD och andra som har triviala eller inga symtom. Samtidiga eller sekventiella fall hos syskon, tvillingar eller andra kontakter rapporteras, särskilt under Japanska utbrott (10). I Japan förekommer sekundära syskonfall till priser som är betydligt högre än den allmänna barndomspopulationen. Syskonfall rapporteras oftare hos tvillingar än hos icke-tvillingar, vilket tyder på både genetisk mottaglighet och överföring från person till person. Japanska familjedata tyder på att syskonfall tenderar att klustera antingen samma dag som indexfallet eller 7 dagar senare (11).

historia av ökad frekvens av antecedent respiratoriska sjukdomar i KD jämfört med kontroller dokumenterades på 1980-talet i flera utbrott undersökningar (12, 13). Tillsammans med de ovan nämnda epidemiologiska egenskaperna föreslår de kliniska egenskaperna som är karakteristiska för KD också starkt att ett infektiöst medel, kanske en som ännu inte har identifierats som en mänsklig patogen, är etiologiskt relaterad till KD.

patogenes

de epidemiologiska egenskaperna hos KD som beskrivs ovan stöder starkt infektion med ett allestädes närvarande medel som vanligtvis resulterar i asymptomatisk infektion, men orsakar KD i en liten delmängd av genetiskt predisponerade barn. Förekomsten av epidemier och geografisk vågliknande spridning av KD under epidemier stöder ett för närvarande okänt enda medel eller nära besläktad grupp av medel som etiologi. KD-patienternas misslyckande att svara på antibiotikabehandling gör en viral etiologi mer sannolikt än en bakteriell orsak. Dessutom är förekomsten av CD8 T-celler i det inflammatoriska infiltratet och uppregleringen av cytotoxiska T-cell-och interferonvägsgener i kransartärerna hos barn som har dött av KD mycket tyder på en viral etiologi (14, 15).

vi upptäckte ett oligoklonalt iga-svar i kransartärerna hos barn som dog av KD, och vi gjorde ”första generationens” KD-syntetiska antikroppar med oligoklonala iga-tunga kedjor med slumpmässiga lätta kedjor (16-19). Dessa” första generationens ” antikroppar detekterade antigen bosatta i ciliaterat bronkialepitel i KD-lunga och i en delmängd av makrofager i KD men inte i spädbarnskontrollvävnader genom immunhistokemi; antigenet i lungan lokaliserat till intracytoplasmatiska inklusionskroppar som identifierades med hjälp av fläckar för protein och för RNA (20-22). Inklusionskropparna identifierades hos barn från USA och Japan med hjälp av en enda monoklonal antikropp, vilket starkt antyder ett enda infektiöst medel som orsak (20, 22, 23). Inkluderingsorganen kunde också identifieras hos vissa KD-barn som dog så sent som månader till år efter starten (21). Ytterligare undersökningar av KD-lungprover i akut fas visade uppreglering av interferonvägsgener och virusliknande partiklar i närheten av inklusionskropparna genom transmissionselektronmikroskopi (23). Dessa antikroppar identifierade emellertid inte det specifika antigenet genom Western blot och immunoprecipitation analyser, troligen på grund av brist på besläktade tunga och lätta kedjepartners i dessa ”första generationens” antikroppar. Detta problem har nyligen övervunnits genom att förbereda” andra generationens ” antikroppar från akuta KD-perifera blodplasmablaster, som inkluderar besläktade lätta och tunga kedjepartners och visar stort löfte vid identifiering av specifikt antigen (24).

en teori som för närvarande gynnas av vissa är att KD kan bero på infektion med något av ett brett spektrum av smittämnen i en genetiskt predisponerad värd, och vissa utredare föreslår en immundefekt hos KD-barn. Vi tror att dessa teorier misslyckas med att förklara epidemiologiska fynd i KD. Om flera medel kan orsaka KD, epidemier skulle antingen inte observeras eller specifika kända smittämnen skulle identifieras genom noggrann epidemiologisk studie som förknippas med epidemier. Faktiskt, det har varit en avsaknad av association av KD med kända smittämnen under epidemier och utbrott trots noggrann studie av epidemiologer i Japan, i USA vid Centers for Disease Control, och i andra länder (5, 12, 13, 25). Om någon av flera agenter kan orsaka KD, skulle en väsentligt högre återfallsfrekvens än de observerade 1-3% i USA och Japan vara sannolikt. Eftersom de allra flesta patienter inte utvecklar andra hälsoproblem efter KD, verkar en immundefekt mycket osannolik.

våra studier som visar ett antigendrivet iga-immunsvar vid akut KD och närvaron av KD-antigen i intracytoplasmatiska inklusionskroppar i KD-bronkialepitel leder oss att lägga fram följande modell av KD-patogenes (Figur 1). Vi föreslår att ett för närvarande oidentifierat (sannolikt ”nytt”) RNA-virus infekterar cilierat bronkialepitel, vilket orsakar asymptomatisk infektion hos de flesta individer och KD i en liten delmängd av genetiskt predisponerade barn. Barn < 6 månaders ålder är mindre mottagliga på grund av passiv moderantikropp. Viruset kan resultera i sporadiska fall av KD eller i utbrott. Medlet kan förbli ihållande i cytoplasmatiska inklusionskroppar, med intermittent utgjutning i luftvägarna hos tidigare infekterade individer. Det kan komma in i blodomloppet via makrofager och rikta särskilt kranskärlen och även andra platser. Antigenspecifika iga-plasmaceller (17, 19, 20, 22, 23) och CD8 T-celler (14, 15, 26) svarar på infektionen, men kransartärer kan skadas. Tillhandahållandet av specifika antikroppar riktade mot det allestädes närvarande KD-medlet kan förklara effekten av intravenöst gammaglobulin (IVIG) vid behandling av KD. Dessa specifika antikroppar är närvarande i IVIG eftersom de flesta vuxna givare var asymptomatiskt infekterade under ung barndom, vilket står för minskad prevalens hos äldre barn och sällsyntheten hos KD hos vuxna. Efter infektion är 97-99% av KD-patienterna immun mot medlet och har ingen återfall av KD. Medlet kan spridas genom befolkningen antingen från samhällskontakter med asymptomatisk primär infektion, särskilt på vintern-våren, eller från en nära kontakt som tidigare hade smittats och sedan intermittent kasta agenten, vilket resulterar i fall under andra årstider. Vi tror att vår modell, även om den är spekulativ, passar kliniska och epidemiologiska fynd i KD mycket bättre än andra för närvarande föreslagna spekulativa modeller.

Figur 1. En föreslagen modell av KD-patogenes.

identifiering av KD: s etiologi är det viktigaste forskningsmålet inom området. Med denna information kan ett diagnostiskt test utvecklas, terapi förbättras och förebyggande blir möjligt. Förhoppningsvis kan etiologin inom en snar framtid upptäckas med hjälp av syntetiska antikroppar härledda från KD-patienternas B-cellimmunsvar mot det utlösande medlet.

Författarbidrag

AR och SS bidrog lika mycket till att utforma de ämnen som omfattas och att skapa arbetet.

intressekonflikt uttalande

författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.