hanteringen av Järnkelationsterapi: preliminära Data från ett nationellt register över Thalassemiska patienter

Abstrakt

talassemi och andra hemoglobinopatier utgör ett viktigt hälsoproblem i Medelhavsländerna, vilket lägger en enorm känslomässig, psykologisk och ekonomisk börda på deras nationella hälsosystem. Utvecklingen av nya kelatorer under de senaste åren hade stor inverkan på behandlingen av talassemi och på livskvaliteten hos talassemiska patienter. Ett nytt initiativ främjades av det italienska hälsoministeriet, inrättande av ett register för thalassaemiska patienter för att fungera som ett verktyg för utveckling av kostnadseffektiva diagnostiska och terapeutiska metoder och för definition av riktlinjer som stöder den mest lämpliga hanteringen av järnkelaterande Terapi och en korrekt användning av tillgängliga järnkelaterande medel. Denna studie representerar analysen av de preliminära data som samlats in för utvärdering av aktuell status för järnkelateringspraxis i den italienska thalassaemiska befolkningen och beskriver hur terapeutiska ingrepp kan skilja sig mycket i de olika patienternas åldersgrupper.

1. Inledning

Thalassemia major är en kronisk, progressiv hemoglobinstörning som kräver livslånga blodtransfusioner. I avsaknad av lämplig behandling är emellertid järnöverbelastning den kliniska konsekvensen av kroniska transfusioner som kan orsaka betydande organskador, sjuklighet och dödlighet. Historiska data visar att järnöverbelastning hos transfusionsberoende patienter inte bara är dödlig utan orsakar tidig död vanligtvis förknippad med hjärtkomplikationer .

Järnkelatbehandling är nödvändig för att avlägsna överskott av järn, men behandlingens effektivitet och framgång är mycket beroende av typ och tidpunkt för behandlingen samt på patientens vidhäftning till behandlingen .

endast ett kelatmedel, deferoxamin (DFO), var tillgängligt under många år. DFO godkändes för klinisk användning hos patienter med järnöverbelastning på grund av frekventa blodtransfusioner (inklusive talassemi och annan medfödd anemi), och hittills, enligt befintliga nationella eller internationella riktlinjer , representerar den fortfarande standard järnkelaterande terapi. Under de senaste 50 åren har deferoxamin visat sig vara säkert och effektivt, vilket radikalt förändrar prognosen för transfusionsberoende patienter. Trots denna godartade säkerhets-och effektprofil förhindrar föräldraadministrationen, med olägenhet av en infusionspump (för subkutan infusion över natten 5 till 7 nätter/vecka), mycket optimal efterlevnad, särskilt bland de yngsta patienterna . Dessutom kan nästan 10-15% av patienterna inte använda denna kelator på grund av överkänslighet eller toxiska biverkningar och majoriteten av patienterna vägrar DFO på grund av den dåliga livskvaliteten i samband med behandlingen.

dessa svårigheter föranledde de senaste åren sökandet efter en oralt administrerbar förening. Forskning ledde till identifiering av flera intressanta molekyler, men bland dessa blev endast två medel tillgängliga på den europeiska marknaden: deferipron och deferasirox.

Deferipron (DFP) godkändes 1999 och var under många år den enda orala kelatorn som var tillgänglig i Europa för behandling av patienter för vilka deferoxamin var kontraindicerat eller uppvisade allvarlig toxicitet. Användningen bestämde betydande förbättringar när det gäller överensstämmelse och livskvalitet . Dessutom finns det kliniska bevis för att DFP är effektivare i skyddet mot järnkardiotoxicitet än DFO, vilket ökar patientens överlevnad och minskar signifikant sjuklighet .

dessa fynd stimulerade också den kombinerade användningen av de två läkemedlen i syfte att få en global förbättring och minskad toxicitet vid behandling av järnöverbelastning. I synnerhet kommer kombinationsbehandlingen från observationen att patienter har varierande svar på järnutsöndring och toxicitet med dessa två kelatbildare, och deras kombination kan öka den totala järnutsöndringen och minska toxiciteten. Det antas att deferipron, som kan korsa cellmembranet och därmed nå pooler av järn som inte är tillgängliga för DFO, kan överföra vävnadsjärn till deferoxamin i blodflödet, där det kan kelateras och så småningom utsöndras .

i Italien infördes deferipron 1997 inom ett nationellt kontrollerat Program före det europeiska godkännandet för försäljning. Vid den tiden ordinerades 532 patienter från 86 kliniska centra den nya oral-kelaterande behandlingen. Programmet inkluderade pediatriska patienter (10,9% var 6-11 år) men inga barn under 6 år inkluderades .

under åren blev DFP, antingen ensamt eller i kombination med DFO, den föredragna behandlingen för äldre barn och vuxna i behov av att minska överbelastning av hjärtjärn. Under 2010, på grundval av bevis från sponsrade och spontana kliniska prövningar, uppdaterade Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) den registrerande dokumentationen som rapporterade att ”Data från den publicerade litteraturen överensstämmer med resultatet från Apotex-studierna, vilket visar mindre hjärtsjukdom och/eller ökad överlevnad hos Ferriproxbehandlade patienter än hos dem med deferoxamin” .

nyligen har en ny oral kelator, deferasirox (DFX), godkänts i Europa för vuxna och barn över 6 år vid transfusion med 7 mL/Kg/dö eller mer. Produkten är också godkänd som en andra rad för barn 2-6 år med beta-talassemi och transfusion med mindre än 7 mL/Kg/die eller med annan transfusionsberoende anemi. Dess långa halveringstid (11-19 timmar) möjliggör upprätthållande av plasmanivåer inom det terapeutiska intervallet under 24-timmarsperioden, vilket möjliggör en bekväm oral administrering en gång dagligen. Långtidsdata har inte visat någon ökning eller oväntad biverkning med deferasirox-behandling hos både barn och vuxna patienter, även om vissa farhågor nyligen har väckts för vissa tecken på cytopeni och njurtoxicitet . DFX verkar vara den föredragna kelatorn när det gäller överensstämmelse och livskvalitet, även om den obehagliga smaken och den höga frekvensen av inte allvarliga biverkningar av gastrointestinal natur minskar acceptansen och de allmänt förväntade fördelarna.

tillgängligheten av alternativa terapier, med differentierad verkningsmekanism och vävnadskänslighet, kan spela en avgörande roll i den kontinuerliga förbättringen av den thalassemiska patientens överlevnad och livskvalitet. Konsensusriktlinjer för optimal användning av tillgängliga kelatorer håller dock fortfarande på att utarbetas.

det skulle vara av stort intresse att identifiera karaktäristiken hos patientpopulationer som bäst kan dra nytta av användningen av varje kelator. I brist på prospektiva kontrollerade jämförande försök kan vi härleda användbar information från analysen av den nuvarande användningen av de olika kelatorerna och det medicinska beslutet som ligger till grund för receptet. Den kritiska utvärderingen av sådana nuvarande användningar, med tanke på befintliga riktlinjer och bestämmelser, bör uppmuntra en logisk användning av dessa livräddande läkemedel.

1.1. Syftet med studien

i Italien är ”interregionalt nätverk för thalassemi: HTA för diagnostisk och terapeutisk intervention för järnöverbelastning” ett projekt som nyligen främjats och grundades av den italienska hälsoministeren. Inom ramen för detta projekt utformades och inrättades ett register över thalassemia-patienter för att tillhandahålla en flexibel plattform för bedömning av Talassemia-huvudpatientens egenskaper och sjukdomshantering, inklusive användningen av de olika kelatbildarna. Annan information som samlas in inkluderar resultatet av behandlingen, biverkningsgraden, metoderna för utvärdering av järnavlagring och kostnaden för terapier. Projektet pågår fortfarande och de slutliga resultaten kommer att offentliggöras.

denna studie representerar en preliminär rapport av den första uppsättningen data som samlats in i registret. Data har använts för att utföra en prevalensstudie som syftar till att utvärdera(a)de demografiska egenskaperna hos studiepopulationen 11 och 5 år efter introduktionen av de två orala kelatorerna DFP respektive DFX, (b)den nuvarande hanteringen av järnöverbelastning i en stor kohort av patienter i olika åldersundergrupper.

2. Material och metoder

2.1. Studiedesign och platser

Detta är en multicenter, tvärsnittsstudie om järnkelations behandling.

2.2. Studiepopulation

studiepopulationen består av personer med bekräftad diagnos av beta-talassemi major och under någon kelatbehandling i de 15 deltagande kliniska centren:(i)Ospedale ”Madonna delle Grazie” U. S. Dipartimentale Ematologia-Dh Talassemia (Dr A. Ciancio),(ii)A. O. Bianchi Melacrino Morelli Centro Microcitemia (Dr.D. D ’ Ascola),(iii)Ospedale ”Madonna delle Grazie” U. S. Dipartimentale Ematologia-Dh Talassemia (Dr A. Ciancio),(ii)A. O. Bianchi Melacrino Morelli Centro Microcitemia (Dr. D. D ’ Ascola),(iii)Ospedale ”Cardarelli” Uos Talassemia Pediatrica Ed Emoglobinopatie pediatriche (Dr. A. filosa), (IV) A. O. R. N. ”Cardarelli” U. O. C. Mikrocitemi (Dr. L. Prossomariti), (V) OSP. ”S. Eugenio” U. O. Day hospital Talassemia (Dr. P. Cianciulli), (vi) komplex operativ enhet för genetik och pediatrisk immunologi—Mikrocytemi service Universitetssjukhuset ”G. Martino” (Dr.B. Piraino), (vii) sjukhus Presidium Immunotransfusion Center (Dr. A. Di Caro), (viii) regionalt referenscenter för diagnos och behandling av hemoglobinopatier. A. O. V. hjärna (Dr. G. Calvaruso), (ix)U. O. C. hematologi-hemoglobinopatier, sjukhus G. Di Cristina, företag av nationell betydelse och hög medborgerlig specialisering, Di Cristina, Ascoli-Palermo (Z. Borsellino), (Ospedale Pitrolo), (xi)P. O. ”S. Bambino” U. O. C. Servizio di Talassemia (Dr.G. Colletta),(xii)Talassemia Azienda O. U. Policlinico (Dr. M. A. Romeo),(xiii) Azienda Ospedaliera O. C. R. SCIACCA U. O. S. Di Talassemia (Dr. C. Gerardi),(xiv) A. O. Umberto I U. O. S. Talassemia (Dr. S. Campisi),(XV)P. O. S. Luigi—S. Curro’ U. O. D. Talassemia (Dr. S. Anastasi).

eftersom projektet är ett initiativ som främjas av Basilicata, regioner som var de första att ansluta sig till registret var främst från södra Italien. För syftet med denna studie samlas data från dessa första deltagarcentra. Hittills har andra hematologiska kliniska centra från hela Italien följt projektet och datainsamling pågår för närvarande.

patienter som genomgick benmärgstransplantation eller deltog i interventionsstudier har uteslutits från den aktuella studien.

2.3. Data som samlats in

för varje patient har följande data samlats in och analyserats: (a) demografiska egenskaper (ålder och kön), (b) anamnesinformation, (c) data om kelatbehandling.

2.4. Riktlinjer och godkända indikationer

detaljer om rekommenderad och godkänd användning av de tre olika kelatorerna härleds av relevanta befintliga riktlinjer (riktlinjer för klinisk hantering av talassemi. Thalassemia International Federation – 2008; praktiska riktlinjer för hantering av järnöverbelastning vid talassemi större och relaterade störningar. Italienska samhället för hematologi-2008 ; Konsensus syn på val eller järnkelationsterapi vid transfusional järnöverbelastning för ärftlig anemi, UK Forum on Haemoglobin Disorders-2008 ) och från den godkända sammanfattningen av produktegenskaper (SmPC) som finns i Italien för de tre läkemedlen.

2.5. Dataanalys

en beskrivande analys har utförts efter ålder, kön, järnkelationsmedel och referenscentrum med användning av proportioner för kategoriska data, medelvärde och median som centrala tendensparametrar för kontinuerlig data, standardavvikelse (SD) och minsta (min) och maximala (max) värden som dispersionsparametrar.

Data samlades in i enlighet med GCP-förfarandena (italienska D. M. 15/07/97), riktlinjerna för klassificering och ledning av de observationella kliniska studierna (italienska G. U. N.76, 31/3/2008) och riktlinjen för skydd och behandling av personuppgifter (italienska DL 196/2003).

3. Resultat och diskussion

3.1. Demografisk Information

liksom i oktober 2010 registrerades totalt 981 patienter i de 15 italienska kliniska centra som deltog i registret för Thalassemiska patienter, varav majoriteten var belägna i södra Italien (Tabell 1).

det minsta centret hade i vården 10 patienter och det största så många som 149 patienter. Majoriteten hade i vården både pediatriska och vuxna patienter, med 4 centra som endast hade vuxna thalassemiska patienter.

demografiska egenskaper hos patientpopulationen som ingår i denna studie sammanfattas i Tabell 2. I det specifika är könsfördelningen balanserad bland män (47,2%) och kvinnor (52,8%). Den globala medelåldern (SD) är 30,56 10,47 år, med den yngsta patienten i åldern 2 år och den äldsta patienten är 60 år gammal. Den pediatriska populationen representerar 11,5% av studiepopulationen (113 försökspersoner är 2-18 år) och 95% av patienterna är 45 år eller yngre.

detaljer om åldersfördelningen hos patienter som får järnkelaterande terapi illustreras i Figur 1.

Figur 1

patientfördelning stratifierad efter ålder och kön.

på grundval av dessa siffror kan vi härleda två huvudhänsyn. Först och främst märks det att, trots de många ansträngningar som gjorts när det gäller förebyggande under åren, är 6% av den thalassemiska befolkningen i Italien för närvarande under 12 år och 11,5% av patienterna i den pediatriska undergruppen. Den andra observationen gäller medelåldern för patientpopulationen som ökas till 30,56 10,47 kcal. Det rapporterades att medelåldern för patienter skiftade från 5 år 1965 till 27 år 1995 . Eftersom DFX har introducerats i Italien först nyligen kan denna globala ökning av medelåldern hänföras till användningen av DFO och DFP.

3.2. Nuvarande hantering av järnöverbelastning

när patientpopulationen som ingick i denna studie (981 patienter) analyserades i termer av att genomgå behandling, resulterade 495 patienter att vara under behandling med DFO (som monoterapi eller kombinerad terapi). I detalj fick 271 patienter (27,6% av det totala) DFO, 185 (18,9%) behandlades med DFP och 304 patienter (31,0%) fick DFX (tabell 3). Kombinationsbehandlingen med två järnkelaterande medel administrerades till 221 patienter (22,5%), nästan uteslutande som en kombination av deferoxamin och deferipron som båda användes i förening (12,7%) eller som Sekventiell terapi (9,5%). Endast 3 (0,3%) patienter i vår kohort rapporterades få deferoxamin och deferasirox i sekventiell behandling.

centrets analys visar en stor variation i den förskrivande metoden för kelatterapin mellan de olika kliniska centren. Receptfrekvensen för DFO kan variera från 8,1% till 70,8% av patienterna, medan receptfrekvensen för DFP monoterapi varierar från 3,8% till 49,5%, beroende på referenscentret. DFX, det sista godkända läkemedlet, används nästan uteslutande som monoterapi. Endast DFO + DFP kombinerad terapi verkar vara mer konsekvent föreskriven.

fördelningen av olika kelatbildare efter ålder illustreras i Figur 2. Vuxna patienter verkar vara lika fördelade mellan de fyra tillgängliga terapeutiska valen (tre kelatorer i monoterapi plus den kombinerade behandlingen). Tvärtom finns det i den pediatriska populationen en tydlig preferens för att förskriva en oral kelator (72,6%) och deferasirox är i stort sett den föredragna kelatorn i denna åldersgrupp (64,6%).

Figur 2

Järnkelations behandling i den pediatriska och vuxna populationen.

dessa data indikerar att många skillnader i termer av recepthastighet för varje järnkelator finns i de olika åldersgrupperna. Dessa skillnader kan förklaras endast delvis på grundval av de godkända produktetiketterna eller de befintliga kliniska rekommendationerna som beskrivs i Tabell 4.

i detta avseende visar preliminära resultat från en strukturerad intervju Vi genomför med de deltagande kliniska centren som syftade till att undersöka de medicinska orsakerna till att ändra den föreskrivna järnkelateringsterapin, att huvudorsaken till att byta från DFO till en oral järnkelator nästan uteslutande är den dåliga efterlevnaden som är förknippad med föräldraläkemedlet hos yngre patienter. Å andra sidan anser varje intervjuad utredare hjärtjärnöverbelastning orsaken till att den samtidiga kombinationsterapin initieras (”interregionalt nätverk för Thalassemia”-projektet, internt möte, Rom, maj 2010). Detta normativa tillvägagångssätt bekräftar att läkare tilldelar deferipron (huvudsakligen används i samband med DFO) en viktig roll som järnkelator, särskilt vid hjärtrisk på grund av järnhjärtöverbelastning.

Figur 3 belyser variationerna mellan de olika kelatbehandlingarna i de olika åldersgrupperna.

Figur 3

järn-kelaterande behandling stratifierad efter åldersgrupp.

i synnerhet jämförelsen av receptfrekvensen som härrör från den aktuella studien med de rekommenderade användningarna i rapporterade i SmPC och riktlinjer belyser följande.

2-5 år
högst 35% av den lilla gruppen barn under 6 år är för närvarande under DFO-monoterapi, det enda järnkelaterande medlet som godkänts som en första linjens terapi i denna åldersgrupp. Över 60% av dem använder en oral kelatorbehandling (DFX) och eftersom denna användning inte är tillåten eller rekommenderad bör den betraktas som en off-label-användning.

dessutom är användningen av DFO i kombination med DFP i denna åldersgrupp mycket sällsynt. Eftersom ingen större överbelastning av hjärtjärn förväntas i denna åldersgrupp, bör monoterapi representera den enklare och mest lämpliga behandlingen. Tyvärr är hittills den enda monoterapi som visade effekt och säkerhet i denna åldersgrupp DFO för vilken nattlig subkutan administreringsväg fortfarande är ett problem för yngsta patienter. Den dåliga överensstämmelsen med DFO i denna åldersgrupp är ett problem som hävdar att man utför adekvata orala kelatorstudier hos yngre barn.

6-11 år
monoterapi med en oral kelator är det mest använda terapeutiska alternativet i denna åldersgrupp, med så många som 13, 5% av patienterna som använder DFP och 67, 6% använder DFX (Figur 3). Förskrivningsgraden i denna grupp visar den snabba utbredningen bland de yngsta thalassemiska patienterna av det nyligen marknadsförda orala kelateringsmedlet DFX (godkänt i Europa 2006), främst gynnat av den praktiska administreringen en gång om dagen, vilket gör det möjligt att övervinna efterlevnadsproblemen i samband med DFO, och jämförs positivt med tre gånger om dagen administrering för DFP.

12-17 år
kelatterapin i denna åldersgrupp följer en liknande trend som ovan. Andelen ungdomar som får deferoxamin är så låg som 13% och de orala kelatorerna används hos över 70% av tonåringar och ungdomar. Kombinerad DFO + DFP-behandling i ungdomsgruppen ökar kraftigt. Samtidig administrering står för 11,3% av behandlingen i denna åldersgrupp och sekventiell terapi för 3,8%. Dessa data är i linje med det erkända behovet av att starta ett robust järnkelaterande program i denna åldersgrupp för att undvika hjärtsvikt eller, i värre fall, för att korrigera en öppen överbelastning av hjärtjärn. Det bör dock noteras att den kombinerade användningen (både samtidig och sekventiell) ännu inte är godkänd och spontana data tillgängliga om säkerhet/effekt ska bekräftas med väl utformade stora kontrollerade studier.

18-45 år
frekvensen av patienter som behandlas med DFO (antingen används ensamt eller som kombinationsbehandling med DFP) ökar med åldern och står för 30-40% av patienterna över 26 år.

det är intressant att notera att oral-kelaterande praxis är radikalt annorlunda hos äldre patienter jämfört med de yngsta. Faktum är att användningen av DFP (antingen ensam eller i kombination med DFO) representerar den nuvarande behandlingen för 40% av transfusionsberoende thalassemiska patienter över 18 år, medan DFX endast används hos 25% av patienterna. Den kombinerade administreringen av två kelatorer (DFO + DFP) representerar valfri terapi i nästan 25% som i ungdomsgruppen.

slutligen rapporterades i vår kohort två patienter över 30 år att behandlas med DFO/DFX kombinerad terapi (Sekventiell modalitet). Denna användning är dock inte tillåten, och lämpliga studier är motiverade för att utvärdera säkerhet, effekt och nytta/risk.

>45 år
användningen av DFO (ensam eller i kombination) är fortfarande den terapi som valts för thalassaemiska patienter över 45 år, följt av DFP som används hos 24, 5% av patienterna. Tvärtom blir användningen av DFX som monoterapi så låg som 10%.

4. Slutsatser

denna studie belyser hur DFO utesluts från behandling av yngre barn och hur orala kelatorer föredras på grundval av den förväntade efterlevnadsfördelen, trots bristen på godkännande för försäljning. Denna efterlevnadsförmån är mindre erkänd när det gäller DFP som ofta vägras av säkerhetsskäl. EMA har dock uppdaterat DFP SmPC, vilket tydligt indikerar en potentiell överlägsenhet i hjärtjärnkelation, vilket också föreslås i de nuvarande riktlinjerna, och det kommer att vara av intresse att utvärdera i framtida studier om denna rekommendation kommer att tillämpas på klinisk praxis.

avslutande, under de senaste åren gäller de viktigaste förändringarna i receptvanor den dramatiska ökningen av användningen av den nyligen godkända orala kelatorn DFX; detta är särskilt vanligt inte bara bland tidigare ochelaterade patienter (från 2 års ålder och framåt), men också hos äldre barn och vuxna som ersätter DFO.

dessutom belyser denna studie hur många patienter som fortfarande ordineras off-label. Detta är fallet för användning av den orala kelatorn DFX i åldersgruppen 2-6 år (2,3% av den totala befolkningen och 20,3% av den pediatriska populationen) och för alla användningar av den kombinerade DFO+ DFP.

slutligen är det intressant att notera att patienter i åldern 45 år och äldre verkar ovilliga att modifiera sin nuvarande behandling, huvudsakligen bestående av DFO eller DFP antingen som monoterapi eller i kombination. Detta bevis ger två signifikanta konsekvenser för patientens prognos och säkerhet. Å ena sidan har användningen av två kelatorer med något annorlunda verkningsmekanism förlängt signifikant den totala överlevnaden hos de thalassaemiska patienterna. Den andra observationen är att när A-välkontrollerad kelering uppnås blir problemet med överensstämmelse (vilket är nästan fullständigt i den vuxna befolkningen) försumbar och upprätthållandet av välbefinnande blir det första målet för både patienter och förskrivare.

bekräftelser

”interregionalt nätverk för talassemi: HTA för diagnostisk och terapeutisk intervention för järnöverbelastning” finansierades av det italienska hälsovårdsministeriet och den italienska Stiftelsen för botemedel mot talassemi ”Leonardo Giambrone” och samordnades av Basilicata-regionen.