av Charlotte Bath
Februari 25, 2019
vissa patienter med avancerad huvud-och halscancer kan uppnå varaktiga svar med immunterapi, och de senaste försöksresultaten tyder på att första linjens immunterapi kan öka överlevnaden bland patienter med återkommande eller metastatisk sjukdom. Emellertid kvarstår oro för att välja patienter som mest sannolikt kommer att dra nytta av denna behandling och hantera behandlingsrelaterad toxicitet. Framsteg och oro över användningen av immunterapi för huvud-och halscancer undersöktes vid 2018 Multidisciplinary Head and Neck Symposium, sponsrat av Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center och Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago.1-3
Tanguy Seiwert, MD
”vi har nu några patienter med metastatisk huvud-och halscancer som är 4 år ute från immunterapi, vilket tidigare var oerhört”, säger Tanguy Seiwert, MD, biträdande Professor i medicin, avdelningen för hematologi och onkologi, University of Chicago Medicine. Så småningom kommer immunterapi ” att förändra allt vi gör, förmodligen för många cancertyper och definitivt för huvud-och nackcancer.”
svarens varaktighet
JEFFREY A. SOSMAN, MD, Professor i medicin, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center Of Northwestern University, granskade milstolparna i utvecklingen av immunkontrollinhibitorer för flera typer av cancer. Vid testning av anticytotoxiska t–lymfocytassocierade protein 4 (anti–CTLA-4) medel noterade han, ”nyckelfyndet var inte hur många patienter svarade, Eftersom det i den första studien var cirka 10% till 15%.”Det var den” potentiellt livslånga ” fördelen bland dem som svarade.
Jeffrey A. Sosman, MD
likaså med det antiprogrammerade celldödsproteinet 1 (anti– PD-1) – medlet nivolumab, ”det verkliga stora fyndet är inte svarsfrekvensen”, sa Dr.Sosman. ”Det är svarens varaktighet.”Dessa svar pågår och de upprätthålls hos många patienter utan fortsatt behandling. ”Hur länge patienter ska vara på terapi är fortfarande okänt,” tillade han.
immunterapi fungerar inte för alla, medgav Dr.Seiwert, men när det fungerar, ”den patienten kommer aldrig att glömma. Dessa behandlingar är icke-korsresistenta med andra metoder, inklusive kemoterapi eller strålbehandling, och de har hållbarhet, vilket skiljer sig från allt annat vi har.”
flytta till första linjens inställning?
”fram till nyligen var situationen ganska dyster för patienter med metastatisk huvud-och halscancer”, påpekade Dr.Seiwert. ”Vi botar många patienter på förhand, men vi gör det inte så bra när sjukdomen är metastatisk.”Svarsfrekvensen med cetuximab” är bara cirka 10%”, rapporterade han. ”Progressionsfri överlevnad var cirka 2 månader med cetuximab. Total överlevnad var ca 6 månader. En effektiv behandling var ett stort ouppfyllt behov.”
” vi har nu några patienter med metastatisk huvud-och halscancer som är 4 år ute från immunterapi, vilket tidigare var okänt.”
Tweet detta citat
två kontrollpunktshämmare, nivolumab och pembrolizumab, har godkänts för patienter med återkommande, oåterkallelig eller metastatisk skivepitelcancer i huvud och nacke och sjukdomsprogression på eller efter platinainnehållande kemoterapi. Dr. Seiwert noterade dock att pembrolizumab inom en snar framtid kan ” gå vidare till första raden.”
resultaten från KEYNOTE – 048-studien, rapporterade vid European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 Congress,4 visade att total överlevnad för patienter med avancerad huvud-och halscancer förbättrades signifikant med första linjens pembrolizumab ensam jämfört med standard EXTREME-regimen av platina, fluorouracil och cetuximab. Bland patienter med högt uttryck av den programmerade celldödliganden 1 (PD-L1) var den totala överlevnaden 14,9 månader mot 10.7 månader för den extrema regimen-en 39% förbättring. För patienter med lågt PD—1-uttryck var den totala överlevnaden 12, 3 månader mot 10, 3 månader för den extrema behandlingen-en förbättring på 22%.
”att flytta dessa behandlingar framåt tidigare är meningsfullt”, sa Dr. Seiwert. ”Om du flyttar immunterapimedel framåt till mycket immunkompetenta patienter, fungerar de faktiskt bättre, även om de förmodligen kommer att vara förknippade med lite mer immuntoxicitet.”
Dr. Seiwert sa att han förväntade sig att första raden pembrolizumab skulle godkännas inom en snar framtid. ”Dessa data förändras i praktiken. Vårdstandarden förändras bokstavligen under våra fötter, och jag tror att den kommer att fortsätta att förändras under de närmaste åren. Min förhoppning är att det i framtiden inte kommer att bli en one-size-fits-all behandling. Vi kommer faktiskt att anpassa immunterapi.”
utrymme för förbättring
i KEYNOTE-048 var objektiva svarsfrekvenser faktiskt lägre för patienter som fick enbart pembrolizumab. Som Dr. Seiwert förklarade, ” dessa behandlingar skiljer sig mycket från kemoterapi eller riktad terapi. Patienterna lever längre, även om de bara har blygsamma svarsfrekvenser. Det är vad vi verkligen vill göra: ge patienten mer tid och också god livskvalitet.”
enligt Dr. Seiwert finns det fortfarande mycket utrymme för förbättringar. ”Vi måste fortfarande hjälpa 60% till 80% av patienterna. Men åtminstone för vissa patienter har vi ett principiellt bevis på att vi kan förändra metastatisk sjukdom.”
kombinera immunterapier
Dr. SOSMAN förklarade motiveringen bakom att kombinera anti-PD–1 och anti-CTLA-4 antikroppar. Den är baserad på ”tanken i båda ändarna av T-cellimmunitetscykeln, du kan blockera den antigenpresenterande aktiveringen såväl som effektorfasen i tumören.”Även om kombinationen av nivolumab och anti–CTLA-4-medlet ipilimumab förbättrade överlevnaden, ”är nackdelen med kombinationen verkligen ökad toxicitet”, noterade han.
”vi måste ta reda på det mest effektiva sättet att göra försök med kombinationsterapier samt vilka försök som är viktigast att göra”, sa Dr.Sosman.
”jag tror att dessa agenter kan spela en roll också i locoregional avancerad huvud-och halscancer,” kommenterade Dr. Seiwert. Det finns ett stort antal försök, i huvudsak med checkpoint-hämmare som tilläggsterapier till andra metoder, såsom kemoradiationsterapi. ”Frågan är om detta kommer att förändra botningsgraden” snarare än att bara förbättra överlevnaden med ett par månader.
” det finns också en möjlighet att ge immunterapi före operationen, som neoadjuvant behandling,” sade Dr.Seiwert. ”Vi har lite erfarenhet av det nu hos cirka 10 patienter. Vi ser dramatisk krympning, men detta är fortfarande experimentellt.”
förutsäga svar
”det finns nu ett tryck mot biomarkörtestning”, sa Dr.Seiwert. ”PD-L1 är en blygsamt hjälpsam markör, ”tillade han, och” kan uttryckas på tumörceller eller immunceller.”
i tidiga studier av anti-PD-1-medel ”såg det ut som om du inte uttrycker PD-L1, svarar du inte”, sa Dr.Sosman. ”Detta har dock inte hållit upp, praktiskt taget i någon sjukdom. Det finns ett förhållande, men det är inte svartvitt. Patienter som är PD-L1–negativa, men du definierar det, kan fortfarande svara på immunterapi.”
” patienter som är PD-L1-negativa, dockdu definierar det, kan fortfarande svara på immunterapi.”
– Jeffrey A. Sosman, MDTweet detta citat
Mutationsbördan är nu ”mest på modet” som en biomarkör, sa Dr.Sosman. ”Dessa mutationer är inte nödvändigtvis relaterade till att driva cancer,” förklarade han. ”Tumörerna med den högsta mutationshastigheten är de med de högsta svaren. Det är inte över hela linjen, och vi vet att patienter med hög mutationshastighet kan misslyckas med att svara och vice versa, men det är helt klart en faktor.”Cancers med höga mutationshastigheter inkluderar huvud-och nackcancer, noterade han, och” rökning är verkligen en stor faktor.”
både humant papillomvirus (HPV)-negativa och HPV-positiva huvud-och nacktumörer ”kännetecknas av att ha många genetiska förändringar”, konstaterade Dr.Seiwert. ”Ju fler förändringar du har, desto fler möjligheter har du för immunsystemet att känna igen cancer. Men tumörer är smarta: de räknar i sig ut vägar runt immunsystemet.”
”det har blivit klart att vissa tumörer är immunologiskt ”kalla” och inte inflammerade. Dessa tumörer kommer inte att svara, och de tumörer med aktiv inflammation svarar. De kan vara lyhörda för anti-PD-1, ” sa Dr.Sosman. ”För de kalla tumörerna behöver du göra ännu mer. Tanken att föra in T-celler kan närma sig på många sätt,” sade han, inklusive med receptoragonister, aktiverande antikroppar, generering av de nödvändiga T-cellerna. Chimär antigenreceptor T-cellterapi kan också användas för att öka förmågan hos en patients T-celler att känna igen och attackera cancer.
Immunkontrollpunktstoxicitet
även om det inte är känt vilka regimer som kommer att kombineras med anti–PD-1-medel i framtiden, ”vet vi att nästan allt du kombinerar dem med kommer fortfarande att ha problemet med immunkontrollpunktstoxicitet”, förklarade Dr.Sosman.
autoimmunitet kan påverka alla organsystem, men Hud, gastrointestinala (GI), lever och endokrina organ är vanligast. Flera organsystem kan påverkas, antingen samtidigt eller seriellt, granskad Dr.Sosman. ”Toxicitet uppträder oftast under de första 6 månaderna, men även efter 1 eller 2 år ser du fortfarande vissa toxiciteter. Det finns patienter ute 2 år som utvecklar allvarlig toxicitet och dör som ett resultat. Uppkomsten är inte nödvändigtvis förutsägbar.”
” jag säger alltid till patienter att detta är en naturlig behandling. Det gör din egen kropps immunsystem starkare. Och de älskar den här tanken, ” sa Dr.Seiwert. ”Samtidigt förklarar det också biverkningarna. I princip kan immunterapi generera autoimmuna störningar. De flesta av dem är milda, såsom hudsjukdomar. Ibland kan emellertid cirka 1% till 3% av tiden få en allvarlig biverkning, såsom pneumonit, vilket är potentiellt livshotande. Men om det känns igen tidigt kan du behandla det.”
”de allra flesta toxiciteter är helt reversibla”, sa Dr Sosman. Ett undantag är endokrin toxicitet. ”Patienter kan utveckla hypothyroidism och kommer sannolikt att vara på levotyroxin under hela livet. Den större frågan är binjurinsufficiens, ” noterade han. ”Dessa patienter, enligt min erfarenhet, är livslånga steroidberoende.”
toxicitet / effektförhållande
det finns sannolikt ett samband mellan toxicitet och effekt, även om det inte är tydligt, och förmodligen finns det ett antal andra faktorer också, kommenterade Dr.Sosman. ”Jag säger till patienter hela tiden, om toxiciteten är så allvarlig att du slutar behandlingen, betyder det inte nödvändigtvis att behandlingen misslyckades. Det kan faktiskt vara motsatsen.”
således är biverkningar från immunterapi en viktig indikator, säger Dr. Seiwert. ”Om du inte ser några biverkningar finns det ingen huvudeffekt. Nyckeln är att hantera dem på lämpligt sätt.”Han säger till sina patienter att inte vara rädda för att nämna att de upplever en allvarlig biverkning. Han berättar för dem, ” om du har en allvarlig biverkning är det viktigt att veta tidigt, eftersom du kan stanna på behandling om du behandlar det tidigt.”
överlappande och synergistiska toxiska effekter
”toxiciteterna är i allmänhet helt överlappande”, sa Dr.Sosman. ”Den enda toxiciteten jag inte tror att vi någonsin har sett med anti-CTLA-4, men vi ser med PD-1, är diabetisk ketoacidos.”Denna biverkning har inträffat bland patienter som inte hade diabetes och kom till ER med en glukos på 700 mg/dL och ett pH mindre än 7. Även om det är behandlingsbart är det inte reversibelt, så det är något du måste vara medveten om,” påpekade Dr.Sosman.
”svårighetsgraden är beroende av behandlingen, och säkert har ett anti–CTLA-4–medel mer toxicitet än alla anti-PD-1-medel”, noterade han. Dessutom, ” med anti–CTLA-4-medel är toxiciteten dosberoende. Det är inte alls sant med anti-PD-1-agenterna, ” sa Dr.Sosman.
att ta emot två olika medel i följd kan undvika toxicitet. ”Men omkoppling med samma medel kan leda till toxicitet oftare, men inte 100% av tiden,” noterade Dr.Sosman. ”En högkvalitativ biverkning med en klass av medel utesluter inte säker administrering av den andra klassen.”
även om antalet kombinationsbehandlingar växer, är toxiciteter det största hindret för effektivare kombinationsimmunterapi, vilket skapar en slags ”synergistisk toxicitet”, sa Dr.Sosman. Cirka ” 60% av kombinationerna är associerade med grad 3 och 4 toxiciteter.”Sällsynta toxiciteter som myosit eller neurotoxicitet, som kan vara livshotande, är av allvarlig oro, delade Dr.Sosman. Sådana dödsfall är dock sällsynta, noterade han, som förekommer ”hos mindre än 1% av patienterna.”
slutligen noterade Dr. Sosman vikten av tvärvetenskaplig vård. ”Du måste ha en grupp internister som du är bekant med, till exempel i GI, lungmedicin, endokrinologi och neuro-onkologi, för att hjälpa dig att hantera dessa toxiciteter.”[3973]
avslöjande: Dr Seiwert har fått honoraria från AstraZeneca, Merck och Bristol-Myers Squibb; är konsult/rådgivare för AstraZeneca, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, Nanobiotix, Celgene, Innate Pharma, Merck, Bristol-Myers Squibb och Aduro Biotech; har fått institutionell forskningsfinansiering från Merck, Bristol-Myers Squibb och Jounce Therapeutics; och har fått resor/boende/utgifter från Merck, Bristol-Myers Squibb, Innate Pharma, Nanobiotix, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, AstraZeneca och Celgene. Dr. Sosman har fått honoraria från och är konsult för Genentech och MSD.
1. Seiwert T: Immunterapi för återkommande / metastatisk huvud-och halscancer. 2018 Lurie Cancer Center Tvärvetenskapligt Huvud & Neck Symposium. Presenterad 11 November 2018.
2. Sosman J: framsteg inom immunterapi för cancer. 2018 Lurie Cancer Center tvärvetenskapligt huvud-och Halssymposium. Presenterad 11 November 2018.
3. Sosman J: hantering av biverkningar med immunterapi. 2018 Lurie Cancer Center tvärvetenskapligt huvud-och Halssymposium. Presenterad 11 November 2018.
4. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al: KEYNOTE-048: Fas III-studie av första linjens pembrolizumab för återkommande / metastatisk skivepitelcancer i huvud och hals. 2018 ESMO Kongressen. LBA8_PR. Presenterad 22 Oktober 2018.
