SECOND OPINION
tvärvetenskapliga konsultationer om utmanande fall
University of Colorado Health Sciences Center håller veckovisa andra opinionskonferenser med fokus på cancerfall som representerar de flesta större cancerplatser. Patienter som ses för andra åsikter utvärderas av en onkolog. Deras historia, patologi och röntgenbilder granskas under den tvärvetenskapliga konferensen, och sedan görs specifika rekommendationer. Dessa fall är vanligtvis utmanande, och dessa konferenser ger en enastående utbildningsmöjlighet för personal, kamrater och invånare i utbildning.
de andra opinionskonferenserna inkluderar faktiska fall från genitourinary, lung, melanom, Bröst, neurokirurgi och medicinsk onkologi. Ibland kommer ONCOLOGY att publicera de mer intressanta falldiskussionerna och de resulterande rekommendationerna. Vi skulle uppskatta din feedback; kontakta oss på [email protected].
E. David Crawford, MD
Al Barqawi, MD
gästredaktörer
University of Colorado Health Sciences Center
Univeristy of Colorado Cancer Center Denver, Colorado
i denna del av Second Opinion presenterar vi ett fall av intracystiskt papillärt karcinom i bröstet associerat med lågkvalitativt duktalt karcinom in situ hos en ung kvinna. Detta är en distinkt subtyp av intraduktalt karcinom som vanligtvis förekommer hos postmenopausala kvinnor med en gynnsam prognos. Differentialdiagnosen, diagnostiska metoder och behandlingsimplikationer diskuteras.
klinisk historia
Figur 1A
Intracystisk papillär karcinom i bröstet –
utseende av hypoechoisk massa vid ultraljud
(A)
. Fin nål aspiration av intracystisk papillär karcinom (IPC) vid 20x. Figur 1B
Intracystiskt papillärt karcinom i bröstet –
utseende av hypoechoisk massa vid ultraljud
(B).
fin nål aspiration av intracystiskt papillärt karcinom (IPC) vid 40x.
en 33-årig premenopausal, nulliparös kvinna presenterade för Dr. Christina Finlayson (kirurgi) i bröstkliniken för utvärdering av en palpabel vänster bröstmassa. Vid fysisk undersökning noterades brösten vara symmetriska utan uppenbara avvikelser i huden eller bröstvårtan. Vid palpation detekterades en 1,5 cm oregelbunden, mobil massa vid klockan 4 till 6 i vänster bröst. På mammografiska studier visade sig det vänstra bröstet vara extremt tätt utan tecken på malignitet. En rekommendation för en ultraljud gjordes för att utvärdera den kliniskt påtagliga massan. Patienten hänvisades därefter till en ultraljudsutvärdering av Dr.Lara Hardesty (radiologi). Ultraljudet visade ett hypoechoiskt område med en tunn kapsel och slät kant som överensstämmer med en fast massa som mäter 1,9 X 1,3 X 0,9 cm (Figur 1a). Baserat på dessa resultat hänvisades patienten till Dr.Meenakshi Singh (patologi) för en fin nål aspirationsprocedur (FNA) och till Dr. Finlayson för efterföljande kirurgisk excision.
operativa och patologiska fynd
figur 1C
Intracystiskt papillärt karcinom i bröstet –
utseende av hypoechoisk massa vid ultraljud
(C).
Subgross utseende av den väl omskrivna IPC på hematoxylin-och–eosin-färgad glid.Figur 1D
Intracystisk papillär karcinom i bröstet –
utseende av hypoechoisk massa vid ultraljud
(D).
IPC med fibroserad cystvägg och intilliggande lågkvalitativt duktalt karcinom in situ vid 20x.Figur 1E
Intracystisk papillär karcinom i bröstet –
utseende av hypoechoisk massa vid ultraljud
(E).
visar låggradiga monomorfa kärnor vid 40x.
Dr. Mugler: vad var Fna-resultaten?
Dr. Singh: vid klinisk undersökning var massan 1,5 cm och mobil med oregelbundna konturer. De aspirat utstryk var mycket cellulära, med ark och papillära konfigurationer av överlappande epitelceller och många fristående enstaka celler (Figur 1b), några med kärn atypi, och många med intakt cytoplasma. (Figur 1C). Det fanns många makrofager i bakgrunden, vilket tyder på en cystisk komponent. Malignitet kunde inte uteslutas baserat på dessa fynd och en excisionsbiopsi rekommenderades.
Dr. Mugler: vad var de grova resultaten av excisionsprovet?
Dr. Singh: en 2,3 X 1,3 X 1,2 cm ovoid Bit bröstvävnad mottogs som på seriella sektioner visade en fast diskret, vit yta. En cysthålighet uppskattades inte.
Dr. Mugler: vad var de histologiska fynden i resektionsprovet?
Dr. Singh: De hematoxylin-och-eosin-färgade sektionerna visade en väl omskriven 1,2 cm lesion (figur 1D). Detta bestod av en dilaterad kanal omgiven av en fibroserad vägg (figur 1e). Inom detta utrymme var en fast typ av en papillär neoplasma med fibrovaskulära kärnor utan ett myoepitelialcellskikt. Dessa kärnor fodrades av ark av runda till ovala celler med distinkta cellgränser och monotona, lågkvalitativa kärnor (figurerna 1E, 1F). Mitoser var sällsynta.
tumörens cystiska natur uppskattades i flera sektioner vid lesionens periferi (figur 1e). Lesionen diagnostiserades som ett intracystiskt papillärt karcinom (IPC). I den fibrotiska cystväggen fanns det några fångade histologiskt normala körtlar (figur 1g). Detta presenterade en pseudoinvasiv bild, men ingen sann invasion identifierades. De omgivande kanalerna utvidgades emellertid av lågkvalitativt duktalt karcinom in situ (DCIS), som visas i Figur 1E. IPC utvidgades fokalt till den kirurgiska marginalen, men den omgivande lågkvalitativa DCIS gjorde det inte.
diagnostiska överväganden
funktioner av IPC
Dr. Mugler: Vad är intracystiskt papillärt karcinom?
figur 1F
Intracystiskt papillärt karcinom i bröstet –
utseende av hypoechoisk massa vid ultraljud
(F).
infångade godartade körtlar i den fibroserade cystväggen i IPC som simulerar invasion.Figur 1G
Intracystisk papillär karcinom i bröstet –
utseende av hypoechoisk massa vid ultraljud
(G).
fin nål aspiration av ett fibroadenom vid 40x (infälld vid 20x).
Dr. Singh: Papillära lesioner i bröstet omfattar ett spektrum av lesioner som inkluderar godartad papillom, papillära varianter av DCIS och invasivt papillärt karcinom. IPC är en mer nyligen erkänd subtyp av DCIS som har strukturen av en papillom med epitel som kännetecknas av egenskaper som är tillräckliga för en diagnos av karcinom in situ. Det är i huvudsak en lokaliserad form av intraduktalt papillärt karcinom som finns i en cystiskt dilaterad kanal. Det kan existera som ett isolerat fokus, vara associerat med DCIS i de omgivande kanalerna i 40% av fallen eller visa sann invasion.
när invasivt karcinom uppstår i ett encysted papillärt karcinom, detekteras det nästan alltid vid tumörens periferi. Detta kan ha olika tillväxtmönster och är sällan papillär i arkitekturen. Det är dock viktigt att notera skillnaden mellan sann invasion och pseudoinvasion. Det senare fyndet är vanligt och är resultatet av godartad körtelvävnad som fastnar i fibrosen som omger den cystiskt utvidgade kanalen, vilket sågs i detta fall.
på FNA är aspiraten vanligtvis mycket cellulära med komplexa papiller och enkelkolumnära celler. Makrofager tenderar att vara en konstant funktion. Nukleär hyperkromasi, stratifiering och bakgrundscellsegenskaper såsom bristen på apokrin metaplasi och närvaron av skummande makrofager kan ge ytterligare diagnostiska ledtrådar som lesionen representerar IPC. Vissa tror emellertid att det är svårt, om inte omöjligt, att skilja mellan godartade och maligna papillära lesioner i bröstet på FNA, eftersom det inte finns några tillförlitliga och konsekventa egenskaper som hjälper till att skilja mellan dem. I själva verket kräver IPC ofta en excisionsbiopsi innan en bestämd diagnos kan göras.
differentialdiagnos
Dr. Mugler: Vad är differentialdiagnosen för en tumör med detta utseende på FNA?
figur 1H
Intracystiskt papillärt karcinom i bröstet –
utseende av hypoechoisk massa vid ultraljud
(H).
godartad intraduktal papillom vid 40x.
Dr. Singh: ett fibroadenom är i differentialdiagnosen baserat på patientens cytologi, kliniska undersökning och ålder. FNAs av fibroadenomas kan också vara mycket cellulära men bör visa två distinkta cellpopulationer med både epithelial och myoepithelial celler, den förra arrangerade i en klassisk ”staghorn” konfiguration (figur 1h). Nakna ovala kärnor ses i bakgrunden. Fibroadenom, även om det är godartat, kan vara problematiskt att diagnostisera på FNA-prover på grund av deras rikliga cellularitet. I en genomgång av 2 197 Fna-prover från bröstet utgjorde fibroadenom den största enskilda orsaken till tvetydiga diagnoser. I samma serie inkluderade andra lesioner i differentialdiagnosen av fibroadenom intracystiskt papillärt karcinom, ensamma intraduktala papillom och atypisk duktal hyperplasi (ADH).
i detta fall var upptäckten av fristående enskilda celler med intakt cytoplasma den mest oroande egenskapen. Den papillära konfigurationen av cellkluster ökar också skillnaden mellan en godartad papillom och en malign papillär lesion. Båda kan dela egenskaper med hög cellularitet, discohesiveness, isolerade epitelceller med intakt cytoplasma, kolumnär utseende av celler, relativ frånvaro av anisonukleos, skummande makrofager och en granulär bakgrund. Att komplicera denna bild är det faktum att intraduktala papillom också kan innehålla områden med atypisk hyperplasi och DCIS, och denna skillnad kan inte göras på ett FNA-prov.
figur 1I
Intracystisk papillär karcinom i bröstet –
utseende av hypoechoisk massa vid ultraljud
(I).
en p63 immunostain avgränsar myoepitelialceller (infälld vid 40x).
funktioner som kan föreslå en diagnos av papillärt karcinom inkluderar en monomorf cellpopulation, mild till måttlig pleomorfism, ökad mitotisk aktivitet och ökat antal enskilda celler med intakt cytoplasma. Det har föreslagits av vissa att de cytologiska egenskaperna hos papillom och papillära karcinom verkligen är distinkta. Det har också föreslagits att en nålkärnbiopsi är ett bättre diagnostiskt verktyg och kan på ett tillförlitligt sätt skilja mellan godartade och maligna papillära lesioner i bröstet. Båda dessa påståenden har emellertid ifrågasatts av andra på grundval av potential för provtagningsfel i dessa ibland heterogena lesioner.
på histologiska sektioner identifieras godartade intraduktala papillom lätt genom närvaron av godartat epitel som täcker fibrovaskulära stjälkar med ett mellanliggande myoepitelialskikt (figur 1I). Myoepitelialskiktet behålls också vanligtvis i godartade papillom med partiell involvering av ADH eller DCIS. Vid IPC och invasivt karcinom bör emellertid myoepitelialskiktet inte vara närvarande, och dess frånvaro kan bekräftas med immunostainer såsom muskelspecifikt aktin, p63 och kalponin. Eftersom papillära karcinom vanligtvis är lågkvalitativa karcinom, kan cytologisk atypi ensam inte vara ett användbart kriterium för att skilja mellan papillom och karcinom (figurerna 1I vs 1F).
Ytterligare Diagnostiska Kriterier
Dr. Mugler: Finns det storlekskriterier eller cytologiska kriterier som hjälper till att skilja atypisk hyperplasi i en papillom vs ett intraduktalt karcinom som involverar en papillom? Varför är detta viktigt?
Dr. Singh: Page et al rapporterar att atypisk hyperplasi och DCIS inom en intraduktal papillom inte kan särskiljas genom cytologiundersökning, eftersom de skulle vara liknande. I sin studie ansågs något område med enhetlig histologi och cytologi som överensstämmer med noncomedo DCIS som sträcker sig mer än 3 mm vara DCIS, och varje sådan lesion mindre än eller lika med 3 mm betecknades som atypisk hyperplasi. Denna skillnad är viktig när det gäller behandling och hur patienterna följs.
Dr. Mugler: finns det några specifika molekylära fynd i IPC som kan hjälpa till vid diagnosen?
Dr. Singh: det finns inget patognomoniskt känt för närvarande, men en ny studie föreslog att det finns kromosom 16-mutationer i de tidiga stegen av bröstpapillär tumörgenes. Di Cristofano et al tittade nyligen på TP53-radering och förlust av heterozygositet vid 16q23 som progressionsfaktorer associerade med malign transformation av bröstpapillom.
kliniska, epidemiologiska och radiologiska fynd
Dr. Mugler: vilka är de kliniska egenskaperna och epidemiologin för IPC?
Dr. Finlayson: IPCs tenderar att presentera som en större tumör (medelstorlek: 5 cm) hos äldre kvinnor (medelålder: 65, 4 år). De är palpabla lesioner och är inte förknippade med smärta men kan uppvisa bröstvårtutsläpp-ett symptom som också är vanligt för godartade, centralt belägna papillom. I detta fall är patientens ålder ovanligt ung.
Dr. Mugler: vilka är de radiologiska resultaten?
Dr Hardesty: På mammografi tenderar IPC att presentera som en kraftigt omskriven massa med en oregelbunden och ibland nodulär kontur, utom i fall där tumören invaderar parenkymen och kan visa fuzzy gränser. I detta fall avgränsade mammografi inte lesionen, eftersom patienten var ung och hade obscuring, tät bröstvävnad. Därför rekommenderade vi en ultraljudsutvärdering för denna påtagliga massa.
den radiologiska differentialdiagnosen av en stor, omskriven massa innefattar godartade enheter såsom en cyste, fibroadenom, papillom, hematom, infektion och abscess, liksom lesioner som är potentiellt maligna såsom en phyllodes tumörer eller maligna tumörer såsom invasivt duktalt karcinom, medullärt karcinom, mucinöst/kolloidkarcinom, invasivt och in situ papillärt karcinom eller metastatisk sjukdom. I detta fall rekommenderades biopsi baserat på de radiologiska fynden.
Behandling
Dr Marshall: Vilka är behandlingsalternativen för patienter som diagnostiserats med intracystiskt papillärt karcinom i bröstet?
Dr. Finlayson: det beror på de histologiska fynden. Om det är fallet med ren IPC, är fullständig lokal resektion eller central kanal excision utan axillär dissektion den behandling du väljer. Detta kommer emellertid att förändras beroende på om DCIS existerar utanför huvudtumörmassan eller om en invasiv komponent är närvarande. De flesta tidiga forskare misslyckades med att skilja mellan dessa olika patientgrupper, och det övergripande intrycket var att IPC hade en ogynnsam prognos och bör behandlas med radikal mastektomi. I en nyligen genomförd granskning av 40 patienter med IPC, av vilka några presenterades med DCIS och av vilka några presenterades med invasion, förekomsten av återfall av IPC skilde sig inte mellan dessa tre grupper, oavsett typ av operation (lokal excision eller mastektomi med eller utan lymfkörteldissektion) och om strålning administrerades. Detta kan tolkas som bevis för stöd för konservativ kirurgisk terapi.
denna patients IPC var östrogenreceptorpositiv i 100% av cellerna, progesteronreceptorpositiv i 15% av cellerna och HER2/neu-negativ genom immunhistokemi (HercepTest). De flesta IPC är östrogenreceptor – och progesteronreceptorpositiva, och därför har läkemedel som tamoxifen en teoretisk fördel som adjuvansbehandling. Rollen för sådan adjuvant strålbehandling återstår att definieras ytterligare. Hög kärnkvalitet hos tumörcellerna och närvaron av nekros indikerar tumörer som är mer benägna att bete sig aggressivt. Tillräcklig provtagning av den initiala biopsin är kritisk för att identifiera dessa egenskaper i IPC-lesionen, liksom för att bestämma närvaron av invasion eller separata foci av duktalt karcinom in situ.
det bör alltid finnas en individuell diskussion med patienten om behandlingsalternativ i ljuset av tumörhistologin och förekomsten av ytterligare skador. I detta fall hade patienten ytterligare lågkvalitativt duktalt karcinom in situ utanför huvudskadorna, och hon valde en total mastektomi.
Dr. Marshall: vad visade mastektomiprovet?
Dr. Singh: biopsihålan från hennes tidigare procedur sågs lätt, och området kring detta var fast. Histologiskt fanns det två 2 mm foci av ADH. Det fanns inget kvarvarande karcinom in situ. Inga lymfkörtlar samplades.
uppföljning och prognos
Dr Marshall: Metastaserar intracystiska papillära karcinom till lymfkörtlar, och när ska en sentinelnodbiopsi göras?
Dr. Finlayson: precis som de ytterligare patologifynden hjälper till att bestämma den bästa kirurgiska behandlingen, påverkar de också beslutet att prova lymfkörtlar. I en studie av 14 patienter med IPC hade 7 en axillär dissektion och ingen av dessa patienter hade lymfkörtel involvering. En annan studie visade inte heller någon nodal involvering hos 11 IPC-patienter som hade axillära dissektioner. Det är sällsynt även för invasivt papillärt karcinom i bröstet att associeras med lymfkörtelmetastaser (< 1% av fallen). Men tumörer med hög histologisk kvalitet och stor yta är mer benägna att metastasera till lymfkörtlar eller återkomma lokalt.
den låga frekvensen av axillär nodal involvering i IPC motiverar inte axillär dissektion, och sentinelnoddissektion är ett utmärkt alternativ. Kom dock ihåg att patienter med ren låggradig IPC och inget samtidigt duktalt karcinom in situ eller invasion kan behandlas med lumpektomi ensam. Om lesionen efter adekvat provtagning har tydligt separata områden av duktalt karcinom in situ eller bevis på invasion, är det klokt att utföra en sentinelnoddissektion. Om det visar metastatisk karcinom kan en axillär noddissektion sedan utföras.
Dr. Marshall: vad är prognosen för dessa tumörer, hur följs de upp och vilka faktorer påverkar prognosen?
Dr. Finlayson: IPC är i allmänhet ett lågkvalitativt karcinom med en övergripande utmärkt prognos. I en studie av 77 patienter var 5 – och 10-års överlevnad båda 100% och 5 – och 10-års sjukdomsfri överlevnad var 96% respektive 91%. Det har rapporterats om patienter som utvecklar systemiska metastaser 4 eller 5 år efter deras första operation, och detta liknar tendensen för ”sena återfall” som ses hos patienter med en annan god prognos typ av bröstcancer-mucinöst karcinom.
patienter med papillärt karcinom har en ökad 15-årig överlevnad jämfört med patienter med bröstkarcinom av ingen speciell typ, och det har inte rapporterats om sjukdomsrelaterade dödsfall för patienter med ren IPC. Dessutom har ingen ökad risk för sjukdom i det kontralaterala bröstet rapporterats för patienter med IPC. Om det finns DCIS utanför huvudskadorna eller tillhörande invasivt karcinom, finns det en ökad risk för lokal återfall och metastaser, men prognosen är fortfarande mycket bra. En studie som följde 40 patienter med ren IPC, IPC med DCIS eller IPC med invasion avslöjade sjukdomsfri överlevnad på 85% respektive 77% vid 5 respektive 10 år och en sjukdomsspecifik överlevnad på 100%.
i det aktuella fallet hade patienten IPC med låggradig DCIS i de omgivande kanalerna. Medan hon har liten eller ingen risk att dö av denna sjukdom, eftersom hon är ung, har hon viss risk för återfall. Följaktligen kommer hon att genomgå regelbunden uppföljning med bröstundersökningar och mammografi av hennes kontralaterala Bröst.
Finansiell Information:Författarna har inget betydande ekonomiskt intresse eller annat förhållande till tillverkarna av produkter eller leverantörer av någon tjänst som nämns i denna artikel.
1. Dawson AE, Mulford DK: godartade kontra maligna papillära lesioner i bröstet: diagnostiska ledtrådar i fin nål aspirationscytologi. Acta Cytol 38:23-28, 1994.
2. Lefkowitz M, Lefkowitz W, Wargotz ES: Intraductal (intracystisk) papillär karcinom i bröstet och dess varianter: en klinisk patologisk studie av 77 fall. Hum Pathol 25: 802-809, 1994.
3. Carter D, Orr SL, Merino MJ: Intracystisk papillär karcinom i bröstet. Efter mastektomi, strålbehandling eller excisional biopsi ensam. Cancer 52: 14-19, 1983.
4. Tavassoli FA, Devilee P: Världshälsoorganisationens klassificering av tumörer: tumörer i bröst-och kvinnliga könsorgan, s 78-80. Lyon, Frankrike; IARC Press; 2003.
5. Leal C, Costa i, Fonesca D, et al: Intracystisk (encysted) papillär karcinom i bröstet: en klinisk, patologisk och immunhistokemisk studie. Hum Pathol 29:1097-1104, 1998.
6. Liberman L, Feng TL, Susnik B: Fall 35: Intracystiskt papillärt karcinom med invasion. Radiologi 219: 781-784, 2001.
7. Zhang C, Zhang P, Hao J, et al: hög kärnkvalitet, frekvent mitotisk aktivitet, cyklin D1 och p53 överuttryck är associerade med stromal invasion i bröst-intracystiskt papillärt karcinom. Bröst J 11: 2-8, 2005.
8. Sida DL, Salhany KE, Jensen RA, et al: efterföljande bröstkarcinomrisk efter biopsi med atypi i en bröstpapillom. Cancer 78: 258-266, 1996.
9. Putti TC, Pinder SE, Elston CW, et al: Bröstpatologipraxis: de vanligaste problemen i en konsultationstjänst. Histopatologi 47: 445-457, 2005.
10. Jeffrey PB, Ljung BM: godartade och maligna papillära lesioner i bröstet: en cytomorfologisk studie. Am J Clin Pathol 101: 500-507, 1992.
11. Solorzano CC, Middleton LP, Hunt KK, et al: behandling och resultat av patienter med intracystiskt papillärt karcinom i bröstet. Am J Surg 184: 364-368, 2002.
12. al-Kaisi N: spektrumet för ’gråzonen’ i bröstcytologi. En genomgång av 186 fall av atypisk och misstänkt cytologi. Acta Cytol 38:898-908, 1994.
13. MacGrogan G, Tavassoli FA: Centrala atypiska papillom i bröstet: en klinisk patologisk studie av 119 fall. Virchows Arch 443: 609-617, 2003.
14. Carder PJ, Garvican J, Haigh I, et al: Nålkärnbiopsi kan på ett tillförlitligt sätt skilja mellan godartade och maligna papillära lesioner i bröstet. Histopatologi 46:320-327, 2005.
15. Hill CB, Yeh IT: myoepiteliala cellfärgningsmönster av papillära bröstskador. Am J Clin Pathol 123:36-44, 2005.
16. Di Cristofano C, Mrad K, Zavaglia K, et al: papillära lesioner i bröstet: en molekylär progression. Bröstcancer Res Behandla 90:71-76, 2005.
17. Markopoulos C, Kouskos E, Gogas H, et al: diagnos och behandling av intracystiska bröstkarcinom. Am J Surg 68: 783-786, 2002.
18. Harris KP, Faliakou EC, Exon DJ, et al: behandling och resultat av intracystiskt papillärt karcinom i bröstet. Br J Surg 86: 1274-1275, 1999.
19. Rosen PP: papillär karcinom, i rosens bröstpatologi, s 335-354. Philadelphia; Lippincott Williams & Wilkins; 1997.
