John Sulston.Kredit: Scott Barbour / Getty
principen att genomiska data bör delas universellt utan kommersiellt engagemang beror till stor del på John Sulston. Som ledare för det brittiska bidraget till international Human Genome Project övertalade Sulston finansiärer och kollegor om den avgörande betydelsen av att göra en komplett, högkvalitativ sekvens fritt tillgänglig för det globala vetenskapliga samfundet. Hans engagemang härrörde från en moralisk säkerhet att vinst som motiv inte hade någon plats i vetenskapen.
år 2002 delade han Nobelpriset i fysiologi eller medicin för sitt bidrag till att förstå hur gener kontrollerar cellernas öde i den utvecklande rundmasken Caenorhabditis elegans. I sitt arbete med maskcellslinjen och senare genomsekvensering främjade Sulston tanken att investeringar i storskalig datainsamling utan en specifik hypotes har långsiktiga fördelar.
Sulston, som dog den 6 mars, var son till en engelsk präst och en lärare. Han tog sina föräldrars likgiltighet till materiell rikedom och deras önskan att arbeta för det gemensamma bästa. Mekanik fascinerade honom från en tidig ålder och genom att dissekera döda djur började han också se levande saker som maskiner. Han vann ett stipendium för att studera naturvetenskap vid University of Cambridge, Storbritannien.
hans doktorand, även vid Cambridge, var på syntesen av oligonukleotider — byggstenarna i nukleinsyror som DNA och RNA. Hans känsla som experimentalist säkrade honom en position som postdoc med organisk kemist Leslie Orgel vid Salk Institute for Biological Studies i La Jolla, Kalifornien, undersöker livets ursprung. Sulston anlände 1966 för att studera replikationen av nukleinsyror, och för första gången förstod han det evolutionära sammanhanget i sitt arbete inom kemi.
Där träffade Sulston Francis Crick, co-discover av DNA: s dubbla helix; Crick rekommenderade honom för en tjänst vid Medical Research Councils Laboratory of Molecular Biology tillbaka i Cambridge. 1969 gick Sulston med i en liten grupp ledd av genetiker Sydney Brenner. Letar du efter en modellorganism för att utforska interaktioner mellan gener, utveckling och beteende, valde Brenner C. elegans. Den lilla masken har bara 959 celler som vuxen, men den har en tarm, ett nervsystem, gonader och en repertoar av beteenden för att flytta, mata och reproducera.
det är också transparent. Sulston använde det som blev hans favoritverktyg, Nomarski differential-interferens kontrastmikroskop, för att visualisera cellkärnor i levande masklarver och senare i de mer utmanande embryona. Han observerade och registrerade den invarianta sekvensen av celldelningar som bygger en vuxen mask. Hans arbete gav en grund för framtida maskbiologer att svara på frågor om utveckling som har konsekvenser för andra arter, inklusive våra egna.
Sulston upptäckte att vissa celler elimineras under utveckling. Han började utforska genetiken i denna process med den amerikanska postdoktorn Robert Horvitz. När han återvände hem till Massachusetts Institute of Technology i Cambridge upptäckte Horvitz gener som reglerar programmerad celldöd. Senare visade sig mutationer i dessa gener vara avgörande för att förstå den okontrollerade multiplikationen av cancerceller. Sulston, Horvitz och Brenner delade Nobelpriset 2002 ”för deras upptäckter rörande genetisk reglering av organutveckling och programmerad celldöd”.
från 1983 satte Sulston ut för att kartlägga och sekvensera maskens 100 miljoner baspar. Hans labb arbetade i partnerskap och vänlig konkurrens med Robert Waterston, sedan vid University of Washington i St.Louis. 1989 motiverade deras kollektiva drivkraft Jim Watson, då chef för Human Genome Project, att finansiera sitt pilotsekvenseringsinitiativ. Maskprojektet visade att automatiserad sekvensering med hög genomströmning av det mänskliga genomet inte var omöjligt. 1992, Storbritannien Wellcome Trust bjöd in Sulston att leda sin nya sekvenseringsanläggning, Sanger Center (nu Sanger Institute), i Hinxton.
Sulston ledde Sanger som en del av ett internationellt konsortium och hade en nyckelroll för att fastställa principerna för datautgivning och öppen åtkomst. När ett privat initiativ under ledning av Craig Venter från Celera Genomics 1998 tillkännagav sin avsikt att sekvensera det mänskliga genomet först och för kommersiell vinst försvarade Sulston principen om öppna data. Han blev, med Francis Collins – då chef för US National Human Genome Research Institute-en ledande röst för att övertyga både US National Institutes of Health och Wellcome Trust att förbinda sig till projektets slutförande. Den mänskliga genomsekvensen, färdig till en standard på 99.99% noggrannhet, publicerades i Nature den 21 oktober 2004 (International Human Genome Sequencing Consortium Nature 431, 931-945; 2004).
som Sulston förutspådde, tillgängligheten av det fullständiga mänskliga genomet drev forskning, både akademisk och kommersiell, över hela världen. Arbetet levererar långsamt kliniska tillämpningar, särskilt inom områden som cancer, där genetiska mutationer avgör om en tumör kommer att vara känslig för en terapi. Under tiden har tekniken Avancerat och kostnaderna har sjunkit så att helgenomsekvensering av individer snart kan vara rutinmässig.
Sulston var praktisk i labbet och förberedde personligen maskklonbiblioteket för kartläggningsprojektet och dekrypterade de tidiga sekvenseringsmaskinerna så att de elektroniska data kunde analyseras direkt. Men han värderade alltid medarbetare med färdigheter som skiljer sig från sina egna och hanterade Sanger på en styrelse med sju personer. När han bad mig att medförfattare en bok om slaget om det mänskliga genomet, den röda tråden, han insisterade på att vi arbetar som jämlika partners.
efter att den mänskliga sekvensen publicerades ägnade Sulston sig åt att skriva och tala till stöd för open access och, mer allmänt, om förhållandet mellan vetenskap och samhälle. Varm och artikulerad, han vann över publiken med sin ödmjukhet och passion.
