JUPITER Trial

statinbehandling är effektiv för att minska kardiovaskulära händelser bland dem med tidigare myokardiell överträdelse, stroke, diabetes eller öppen hyperlipidemi, och nuvarande riktlinjer rekommenderar starkt lipidsänkande terapi bland dessa patientgrupper som ett komplement till aggressiva livsstilsinterventioner. I alla fall, av de nästan 1.7 miljoner hjärtattacker och stroke som inträffar årligen i USA, Mer än hälften förekommer bland uppenbarligen friska män och kvinnor med genomsnittliga eller låga nivåer av kolesterol. Således behövs nya screening-och behandlingsstrategier för kardiovaskulär förebyggande som kan upptäcka hög vaskulär risk i frånvaro av hyperlipidemi, som är billiga och enkla att implementera i primärvården, och som kan ge jämförbar eller överlägsen effektivitet jämfört med för närvarande accepterade metoder.

motivering för användning av Statin i förebyggande: En interventionsstudie som utvärderar Rosuvastatin (JUPITER): Rationale och Prespecified Analyses

i ett samarbete som involverade 1315 läkare i 26 länder försökte JUPITER investigators1 att avgöra om statinbehandling kan vara effektiv för att förebygga första kardiovaskulära händelser bland män och kvinnor i riskzonen för kärlsjukdom på grund av förhöjda nivåer av inflammatorisk biomarkör högkänslig C-reaktivt protein (hsCRP) men som inte är kandidater för statinbehandling enligt accepterade riktlinjer på grund av lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDLC) nivåer mindre än 130 mg/dL, den nuvarande behandlingsmål för Primär förebyggande.

JUPITER var en formell hypotesprövningsstudie baserad på tidigare observationer att (1) inflammation spelar en avgörande roll vid aterogenesis2; (2) att den inflammatoriska biomarkören hsCRP oberoende förutsäger vaskulära händelser och förbättrar global klassificering av risk oavsett LDLC–nivå3–6; (3) att statinbehandling minskar hsCRP på ett sätt som i stor utsträckning är oberoende av LDLC-reduktion7,8; (4) att vid akut koronarsyndrom såväl som stabila patienter, beror storleken på nyttan i samband med statiner delvis på uppnådda nivåer av hscrp9-11; och (5) att i en tidigare hypotesgenererande analys av AFCAPS/TexCAPS – studien observerades ingen klinisk fördel med statinbehandling bland dem med LDLC <150 mg/dL som hade hsCRP <2 mg/L, men en betydande klinisk fördel observerades bland dem med LDL <150 mg/dL som hade hsCRP >2 mg/L. 12 således var JUPITER ett direkt test av hypotesen som höjdes i AFCAPS/Lcap texcaps-skulle statinbehandling minska händelsefrekvensen bland dem med förhöjd hsCRP men låga nivåer av kolesterol, en grupp med hög risk som för närvarande ligger utanför alla behandlingsriktlinjer?

för att ta itu med detta folkhälsoproblem tilldelade JUPITER-utredarna slumpmässigt 11 001 män och 6801 kvinnor som hade hsCRP-nivåer >2 mg/l (median, 4, 2 mg/L) och LDL-kolesterolnivåer <130 mg/dL (median, 108 mg/dL) till antingen rosuvastatin 20 mg eller till placebo.1 alla deltagare följdes framåt för den primära prövningens slutpunkt för första hjärtinfarkt, stroke, sjukhusvistelse för instabil angina, arteriell revaskularisering eller kardiovaskulär död. Alla analyser utfördes på intention-to-treat-basis. Ytterligare förspecificerade analyser inkluderade utvärderingar av total mortalitet; antalet som behövs för att behandla (NNT) för att förhindra 1 vaskulär händelse; om någon observerad effekt kan hänföras till LDL-reduktion, CRP-reduktion eller till en kombination av både lipidsänkande och antiinflammatoriska effekter; och huruvida statinbehandling dessutom kan vara effektiv för att minska frekvensen av djup ventrombos och lungemboli.

vad var JUPITER primära resultat?

JUPITER-studien avbröts tidigt på rekommendation av dess oberoende data-och Säkerhetsövervakningskort efter en medianuppföljning på 1, 9 år (maximal uppföljning 5 år) på grund av en 44% minskning av prövningens primära slutpunkt för alla vaskulära händelser (P<0, 00001), en 54% minskning av hjärtinfarkt (P=0, 0002), en 48% minskning av stroke (P=0, 002), en 46% minskning av behovet av arteriell revaskularisering (p<0,001) och en 20% minskning av dödligheten av alla orsaker (p=0,02; figur 1).

alla prespecificerade undergrupper inom JUPITER gynnades signifikant av rosuvastatin inklusive de som tidigare ansågs ha ”låg risk”, såsom kvinnor, de med kroppsmassindex mindre än 25 kg/m2, de utan metaboliskt syndrom, icke-rökare, icke-hypertensiva och de med Framingham riskpoäng mindre än 10%. Signifikanta effekter som överensstämmer med det totala studieresultatet observerades också i undergruppen av 6375 deltagare med förhöjda hsCRP-nivåer men inga andra dikotoma ATP-III-riskfaktorer (Figur 2). Av särskilt patofysiologiskt intresse ändrades varken de absoluta händelsefrekvenserna eller de relativa riskminskningarna inom JUPITER genom kroppsmassindex vid baslinjen eller genom närvaron av metaboliskt syndrom. Dessa observationer tyder starkt på att förhöjda hsCRP-nivåer, snarare än andra faktorer, är ansvariga för de höga bakgrundshändelsefrekvenserna som observerats i försöket, trots mycket låga LDL-kolesterolnivåer.

JUPITER är också den första statinpreventionsstudien för att visa tydliga fördelar för kvinnor (hazard ratio , 0.54; 95% konfidensintervall , 0.37 till 0.80), för svarta och spansktalande patienter (HR, 0.63; 95% CI, 0.41 till 0.98) och för äldre (för de över 70 år, HR, 0.61; 95% CI, 0.46 till 0.82). JUPITER-uppgifterna slutar också kontroverser om effekterna av statinbehandling på dödlighet av alla orsaker. Vidare tyder observationen att arteriella revaskulariseringsförfaranden reducerades med nästan hälften på att screening-och behandlingsstrategin som testas prospektivt i JUPITER sannolikt kommer att gynna betalare såväl som patienter.

med avseende på den specificerade icke-arteriella slutpunkten för djup ventrombos eller lungemboli sänkte rosuvastatin risken för denna venösa komplikation 43% (HR, 0, 57; 95% CI, 0, 37 till 0, 86) med liknande effekter på både provocerade och oprovocerade tromboemboliska händelser.13 Även om JUPITER tillhandahåller de första randomiserade prövningsbevisen för att visa statineffektivitet för att minska venös trombos, överensstämmer dessa data med tidigare observationsstudier samt laboratoriebevis som tyder på icke-lipidfördelar med statinbehandling på koagulationsfunktion.14 Det fanns ingen hemorragisk risk för rosuvastatin i JUPITER-studien; således kan förmågan att förhindra djup venetrombos och lungemboli i frånvaro av blödningsrisk utgöra ett stort nytt tillvägagångssätt för att förebygga denna vanliga livshotande sjukdom.

påverkade tidigt stopp på JUPITER-resultaten?

trots påståenden från vissa observatörer finns det inga trovärdiga bevis för att tidigt stopp av JUPITER-försöket hade någon effekt på resultaten. Faktum är att även om medianuppföljningen var bara mindre än 2 år, visar data som uppkommit för de patienter som följdes i JUPITER i mellan 2 och 5 år faktiskt en större relativ riskreduktion, inte en mindre uppskattning.

detta borde inte vara förvånande eftersom Jupiters oberoende Dataövervakningsnämnd (IDMB) följde strikta principer i sin förspecifikation att tidigt stopp skulle kräva bevis utöver rimligt tvivel, och alla medlemmar i IDMB var mycket erfarna i övervakning av kliniska prövningar finansierade av både offentliga och privata enheter. IDMB betraktade Jupiters förutbestämda statistiska gräns som en komponent som krävs för tidig stängning, och även om den formella statistiska gränsen var konservativ och endast utvärderades efter ett tillräckligt antal upplupna fall, röstade IDMB ändå för att fortsätta JUPITER i ytterligare 6 månader. Under den ytterligare tidsperioden bekräftade de inkrementella uppgifterna igen både storleken och den statistiska signifikansen av den uppenbara fördelen. För de som var oroliga för att JUPITER-resultaten på något sätt var ett resultat av chansspelet kan det vara av intresse att det exakta sannolikhetsvärdet för försökets primära slutpunkt efter databasens stängning var <0.00000001. Det är således uppenbart att JUPITER IDMB agerade på ett lämpligt konservativt sätt för att säkerställa en fullt giltig uppskattning av behandlingseffekten.15

vilka var NNT-värdena i JUPITER?

JUPITER var en primär preventionsstudie. Således, som förväntat, var absoluta händelsefrekvenser i både rosuvastatin-och placebogrupperna låga. I jämförelse med andra primära förebyggande studier som vanligtvis används för att stödja riktlinjer för terapi var de absoluta såväl som relativa riskminskningarna inom JUPITER ganska betydande.

NNT för att förhindra en klinisk händelse är ett mått på behandlingsförmån som omfattar både absoluta och relativa riskminskningar och används ofta för att jämföra behandlingsstrategier. Vid utvärdering av nnt-värden måste man se till att specificera populationen som studeras, samt slutpunkter och tidsramar av intresse.16 inom JUPITER, som registrerade friska män över 50 år och kvinnor över 60 år, är 2-, 3-, 4-och 5-åriga nnt-värden 95, 49, 31 respektive 25 för den primära prövningens slutpunkt och 98, 59, 39 respektive 32 för den begränsade ”hårda” slutpunkten för hjärtinfarkt, stroke eller död (PMR, opublicerade data, 2009). Alla dessa nnt-värden jämför sig positivt med flera andra terapier som allmänt anses vara effektiva i det primära förebyggandet av hjärt-kärlsjukdom. Till exempel jämförbara 5-åriga nnt-värden för behandling av hyperlipidemiska män som de som är inskrivna i AFCAPS/TexCAPS och WOSCOPS varierar mellan 44 och 63, vilket tyder på att strategin för screening för förhöjd hsCRP är minst lika effektiv som strategin för screening för förhöjd LDLC.17

kanske mer slående är en jämförelse med behandlingen av hypertoni där jämförbara 5-åriga NNT-värden mellan 86 och 140 har rapporterats vara kostnadseffektiva, eller användningen av profylaktisk aspirin där 5-åriga NNT-värden i primärprevention överstiger 300 (Figur 3). Trots att patienter med LDLC >130 mg/dL uttryckligen uteslutits och inkluderar ett stort antal kvinnor (som har lägre händelser än män), är de absoluta riskminskningarna som observerats i JUPITER och de samtidiga nnt-värdena, om något, överlägsen statinbehandling vid primärprevention av vaskulära händelser bland hyperlipidemiska män eller profylaktisk användning av antihypertensiva eller antitrombotiska terapier bland medelålders och äldre män och kvinnor.

slutligen, när det gäller netto klinisk nytta, när en sammansatt slutpunkt för en första kardiovaskulär händelse, venös tromboembolism eller död från någon orsak beaktas, var 5-årig NNT i JUPITER 18.13

vad sägs om läkemedelssäkerhet och Incident Diabetes? Var Rosuvastatin Effektivt Bland Försöksdeltagare Med Nedsatt Fasteglukos?

rapporterade allvarliga biverkningar inom JUPITER fördelades lika mellan rosuvastatin och placebo tilldelade deltagare (15, 2 mot 15, 5%, P=0, 6). Det fanns inga signifikanta skillnader mellan behandlingsgrupperna med avseende på muskelsvaghet, myopati och lever-eller njurfunktion. I överensstämmelse med tidigare statinstudier observerades ingen ökning av cancer bland de som tilldelades rosuvastatin trots en median LDLC-nivå under behandling på 55 mg/dL (och 25% av studien hade LDLC-nivåer under behandling mindre än 45 mg/dL). Även om den totala exponeringstiden i JUPITER är för kort för att utesluta långtidseffekter, är det lugnande att en nominellt signifikant minskning av cancerdödligheten observerades bland de som tilldelades rosuvastatin jämfört med placebo (35 mot 58, P=0, 02).

när det gäller att utveckla insulinresistens och incidentdiabetes presenterar JUPITER-data en blandad bild. Sammantaget var det ingen ökning av plasmaglukosnivåer eller glukosuri under uppföljning, men små ökningar i både HbA1c (5,9 mot 5,8, P=0,001) och läkare rapporterade diabetes (270 mot 216, P=0.01) observerades. Som med den observerade minskningen av cancerdödlighet är det möjligt att denna ökning av diabetes representerar slumpspelet. Emellertid har små ökningar av diabetes tidigare observerats i kliniska prövningar av pravastatin, simvastatin, cerivastatin och atorvastatin, vilket tyder på en klasseffekt. Som visas i Figur 4, Den initiala hypotesen som genererar observation av en potentiell minskning av diabetesrisk som observerats i WOSCOPS18-studien har inte bekräftats i någon av 7 efterföljande hypotesprovningsförsök.

huruvida någon liten negativ effekt av statinbehandling på diabetes har klinisk inverkan är osäker eftersom alla diabetespatienter rekommenderas att ta statinbehandling för att minska kärlhändelsegraden. Inom JUPITER inträffade 80% av all incident diabetes bland dem som hade nedsatt fasteglukos vid studieinträde, en undergrupp som också upplevde en statistiskt signifikant minskning av prövningens primära slutpunkt med en effektstorlek som överensstämmer med den totala prövningsfördelen. Eftersom ett stort problem bland patienter med nedsatt fasteglukos (liksom de med diabetes) är förebyggandet av hjärtinfarkt, stroke och vaskulär död, tyder det faktum att alla dessa slutpunkter reducerades positivt av rosuvastatin på att det totala förhållandet mellan nytta och risk var mycket gynnsamt, även för dem som utvecklade diabetes. Vilken effekt, om någon, statinbehandling har på mikrovaskulär sjukdom är osäker.

är hsCRP-nivåer stabila över tiden?

utöver att demonstrera materiella absoluta och relativa riskminskningar ger JUPITER-data också bekräftande bevis för stabiliteten hos hsCRP-nivåer över tiden. Bland de som tilldelades placebo var intraklasskorrelationen för upprepade hsCRP-mätningar 0,54, ett värde jämförbart med LDLC (0,55) och blodtryck (0,50) i samma studiedeltagare.19 dessa data bekräftar arbete som indikerar att hsCRP-nivåer har stabilitet som liknar LDLC på månad till månad, år till år och till och med decennium till decennium, vilket har observerats i flera tidigare studier.5,7 för att minska felklassificering i klinisk praxis bör varken LDLC eller hsCRP mätas under akut stress, och båda rekommenderas att mätas två gånger (helst 2 veckors mellanrum).

en nyligen tvärvetenskaplig expertpanel sammankallad av National Academy of Clinical Biochemistry anklagades för att utvärdera en stor serie nya biomarkörer för primärt förebyggande av hjärt-kärlsjukdom.20 som publicerades i den rapporten, ”baserat på en grundlig genomgång av den publicerade litteraturen uppfyllde endast hsCRP alla kriterier som krävs för godkännande i primärprevention.”Denna rapport från 2009 upprepar också att medan nivåer av hsCRP >3 mg/L optimalt bör upprepas om en behandlingsrekommendation görs, nivåer >10 mg/L relaterar också till kardiovaskulär risk och att det inte finns något behov av omfattande bildbehandling eller andra tester för sådana patienter om inte onormal historia och fysisk undersökning är närvarande.

var JUPITER-nyttan hänförlig till LDL-reduktion, till CRP-reduktion eller båda?

nuvarande riktlinjer för statinterapi betonar behovet av att uppnå specifika LDLC-mål för att maximera nyttan. Statiner reducerar emellertid hsCRP på ett i stort sett LDLC-oberoende sätt,och i vården bevisar 10 det – TIMI 22,9 A till Z,11 och REVERSAL21-studier observerades bästa kliniska resultat när det gäller händelsereduktion eller aterosklerotisk regression bland dem som inte bara minskade LDLC, men som också minskade hsCRP. Specifikt i dessa studier sågs de lägsta kliniska händelsefrekvenserna konsekvent bland dem som inte bara uppnådde LDLC-nivåer <70 mg/dL, men som också uppnådde hsCRP-nivåer <2 mg/L. Även om dessa fynd överensstämmer med laboratoriebevis som indikerar antiinflammatoriska egenskaper hos statinbehandling såväl som nuvarande patofysiologisk förståelse att aterotrombos är en störning av inflammation såväl som hyperlipidemi, konceptet ”dubbla mål” för statinbehandling förblir kontroversiellt.22

JUPITER designades på a priori-basis för att testa denna hypotes. Som förväntat var lägre LDLC-nivåer under behandling och lägre hsCRP-nivåer under behandling båda associerade med signifikant bättre kliniska resultat, även efter justering för kliniska egenskaper och för lipid-och inflammationsnivåer vid baslinjen (båda sannolikhetsvärdena <0, 001).23 även om LDLC-och hsCRP-minskningar endast var svagt korrelerade hos enskilda JUPITER-patienter (r-värden < 0, 15) observerades bästa kliniska resultat bland dem som fick rosuvastatin som uppnådde låga nivåer av båda variablerna; i fullständigt justerade analyser observerades en 65% minskning av risken för vaskulära händelser bland de som tilldelades rosuvastatin som uppnådde både LDLC <70 mg/dL och hsCRP <2 mg/L (HR, 0, 35; 95% ki, 0, 23 till 0, 54) medan en mindre 36% minskning av risken observerades bland dem som inte uppnådde något mål (HR, 0, 64; 95% ki, 0, 49 till 0, 84; P över behandlingsgrupper <0, 0001). Dessutom observerades en 79% relativ riskreduktion bland dem som uppnådde de ännu mer aggressiva målen för LDLC <70 mg/dL och hsCRP <1 mg/L (HR, 0, 21; 95% CI, 0, 09 till 0, 51; Figur 5).23 liknande data observerades när alternativa lipidfraktioner inklusive apoB: apoA-förhållandet ersattes med LDLC, även efter justering för alla kliniska kovariater vid baslinjen, inklusive inträdesnivåer av LDL, HDL och hsCRP, liksom blodtryck, rökstatus, kroppsmassaindex och familjehistoria. Således visar JUPITER prospektivt att minskningar av både LDLC och hsCRP är indikatorer på framgången med behandling med statinbehandling.

kan Riktlinjer för primärprevention förenklas?

de första interventionerna för alla patienter med risk för kranskärlssjukdom, särskilt de med förhöjd hsCRP eller en förhöjd LDLC, måste innehålla omfattande kost-och livsstilsråd samt aggressiva ingrepp för att sluta röka när de är närvarande. Utöver dessa standardinterventioner kvarstår en nyckelfråga när ytterligare ingrepp med statinbehandling är motiverat. Nuvarande riktlinjer för primärprevention är komplexa, en fråga som har bidragit till ofullständig översättning av bevis i praktiken. I ljuset av JUPITER kan det vara möjligt att minska den komplexiteten eftersom de med LDLC <130 mg/dL men hsCRP >2 mg/L verkar dra nytta av statinbehandling på ett sätt som liknar dem med LDLC >160 mg/dL, den nuvarande tröskeln för farmakologisk intervention.

individer med erfarenhet av att skapa kliniska riktlinjer överväger nu hur JUPITER bäst ska integreras i framtida riktlinjer för förebyggande av hjärt-kärlsjukdom. Även om något nytt tillvägagångssätt kommer att vara ofullständigt, och det kommer alltid att finnas ett behov av läkare att ha flexibilitet med rekommenderade terapier för enskilda patienter, kommer en kritisk fråga för läkare och patienter att vara att erkänna att aterotrombos är en störning av både lipidackumulering och inflammation.2 den kliniska utmaningen framåt är således också en av läkare och patientutbildning—JUPITER bekräftar inte bara att män och kvinnor med förhöjd hsCRP och låg LDLC har betydande vaskulär risk, det visar att statinbehandling kan minska risken med hälften. Förenklade riktlinjer som förespråkar kombinerad livsstil och farmakologisk terapi i de grupper där försöksbevis tydligt stöder en nettovinst har potential att avsevärt förbättra patientvården och folkhälsan.

de åsikter som uttrycks i denna artikel är inte nödvändigtvis redaktörerna eller American Heart Association.

John A. Spertus, MD hanterade detta manuskript.

fotnoter