forskningsmål
våra övergripande mål är att designa, kemiskt syntetisera och karakterisera farmakologiskt nya agonister och antagonister för de fyra subtyperna av adenosinreceptorer (ARs) och åtta subtyper av P2Y-receptorer och att utforska deras potential för behandling av mänsklig sjukdom Villkor.
aktuell forskning
jag är en läkemedelskemist med intresse för receptorns struktur och farmakologi och för att utveckla läkemedel som fungerar som agonister eller antagonister av G-proteinkopplade receptorer (GPCR). Mitt nuvarande fokus ligger på receptorer för puriner, som omfattar både adenosinreceptorer och P2-receptorer, vilka aktiveras av ATP, UTP och andra extracellulära nukleotider. Mitt labb har tagit ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt för att studera de kemiska och biologiska aspekterna av dessa receptorer. Vi har använt konvergent modellering, mutagenes och strukturaktivitetsmetoder för att samla information om receptorns tredimensionella struktur och dess förhållande till bind-och aktiveringsfunktioner. Bestämningen av de röntgenkristallografiska strukturerna i p2y1-receptorn och en agonistbunden A2A-adenosinreceptor av vårt laboratorium i samarbete med Ray Stevens från Scripps Research Institute ger en ny väg att utforma läkemedel som verkar vid dessa receptorer. Vi har utvecklat ett funktionaliserat kongener tillvägagångssätt för läkemedelsdesign som tillåter inkludering av reportergrupper som fluoroforer. Nya ligander (små molekyler) för dessa receptorer utvecklas med hjälp av klassiska syntetiska tillvägagångssätt och även genom semirationsmetoder baserade på molekylär modellering och malldesign. Receptorer är datormodellerade genom homologi till GPCR med känd struktur, och modellerna för ligandegenkänning testas och förfinas med användning av platsstyrd mutagenes av receptorproteinerna. Nyligen har involveringen av extracellulära slingor av GPCRs varit inblandad i receptorbindningen av små molekyler. Vi är intresserade av att korrelera strukturen hos receptorer och små molekylära läkemedel med farmakologiska egenskaper.
ämnen som utvecklats som potenta och selektiva medel som verkar genom adenosin-och P2-receptorer har visat sig vara användbara som farmakologiska sonder och har potential för behandling av sjukdomar i centrala nervsystemet, immunsystemet och hjärt-kärlsystemet. Nya prestationer inkluderar design och syntes av de mycket potenta och selektiva A3-adenosinreceptoragonisterna och antagonisterna, med användning av en kombination av biblioteksscreening och optimering av kända adenosinreceptorligander. Dessa substanser har visat sig vara effektiva i modeller för behandling av glaukom, cancer, stroke och hjärtischemi. Två selektiva A3-adenosinreceptoragonister som utvecklats i vårt laboratorium är för närvarande i kliniska prövningar för hepatocellulärt karcinom, glaukom, psoriasis och reumatoid artrit. Vi publicerade nyligen i samarbete med Daniela Salvemini från St.Louis University den skyddande effekten av A3-agonister i djurmodeller av neuropatisk smärta. Detta tillstånd kan åtfölja behandling med cancerkemoterapeutiska läkemedel. Således kan A3-agonister potentiellt minska denna bieffekt och låta den livräddande Anti-cancerbehandlingen fortsätta. Vi har upptäckt mycket specifika A3-agonister som minskar neuropatisk smärta i mus och råtta och förhindrar dess utveckling. Vi hittade nyligen en A1 adenosinreceptoragonist som har antiseizure effekter hos möss utan några av de biverkningar som är förknippade med sådana agonister tidigare. Vi har syntetiserat de första p2y1-receptorselektiva antagonisterna genom funktionalisering av adeninnukleotider. Antagonisterna optimerades med hjälp av receptorhomologimodellering. Dessa substanser har visat sig vara effektiva i modeller för antitrombotisk behandling på grund av blockad av ADP: s proaggregatoriska effekter. De farmakologiska sonderna som är utformade i vårt avsnitt har använts för att visa sambandet mellan purinreceptorer och apoptos (programmerad celldöd). A3-adenosinreceptoragonister vid låga koncentrationer och P2Y6-receptoragonister har antiapoptotiska effekter. Dessutom främjar p2y6-agonister insulinfrisättning i pankreatiska öceller. Vi undersöker för närvarande rollen för olika P2Y-receptorer i musen.
en annan potentiell metod för att använda de skyddande effekterna av AR-aktivering har uppnåtts genom receptorteknik. Konstitutivt aktiva mutanta A3-adenosinreceptorer kan i princip levereras av vävnadsinriktade vektorer för genterapi. Dessutom har vi introducerat tillvägagångssättet för neoceptorer, även avsedda för eventuell användning i genterapi, där det förmodade agonistbindningsstället omformas för att endast Acceptera agonistmolekyler förändrade på ett komplementärt sätt. Insikt i igenkänningen av agonister av receptorerna kan uppnås med hjälp av platsstyrd mutagenes och molekylär modellering. Vi utforskar detta tillvägagångssätt konceptuellt med skräddarsydda agonistligander (”neoligander”) som är selektiva för neoceptorn och inte den inhemska receptorn, i kombination med receptormutagenes. Neoceptorkonceptet har hittills tillämpats på A1 -, A2A-och A3-adenosinreceptorer.
tillämpa vår forskning
våra selektiva receptorligander används som farmakologiska sonder av rollen av extracellulära nukleosider och nukleotider i hjärnan och i perifera vävnader. Mer än 35 föreningar från vårt laboratorium finns kommersiellt tillgängliga som forskningsverktyg och används för att främja forskning i hundratals laboratorier (PDF, 175.4 KB) . Våra egna interna studier och externa samarbeten inkluderar studier av dessa receptorers roll och möjliga behandlingar för trombos, Parkinsons sjukdom, inflammatoriska sjukdomar, cancer, diabetes, kronisk neuropatisk smärta och epilepsi.
behov av ytterligare studier
förhållandet mellan läkemedelsstruktur och biologisk aktivitet kräver ytterligare undersökning. Studien av GPCR, inklusive purinerga receptorer, ger lovande vägar för utveckling av ny läkemedelsbehandling för behandling av kroniska sjukdomar.
