DNA-mikroarrayerna visade att aktinisk keratoacanthoma och kutan skivepitelcancer är distinkta enheter med unika molekylära signaturer (Figur 2). Vår studie identifierade differentiellt uttryckta gener och berikade molekylära vägar när keratoakantom jämförs med skivepitelcancer och normal hud, vilket lägger en stark grund för deras separation på molekylär nivå. Våra data visade 1449 differentiellt uttryckta gener mellan keratoakantom och skivepitelcancer (>5 FC: P<0,01). Det stora antalet gener som uttrycks differentiellt antyder att keratoacanthom inte bara är en distinkt lesion utan också är markant annorlunda molekylärt från skivepitelcancer. Vår tidigare mikroarraystudie av den närbesläktade prekursorlesionen, aktinisk keratosis8 visade endast nio gener som differentiellt uttrycktes från skivepitelcancer (>2 FC: P<0,05). Ytterligare enheter som skiljer sig molekylärt från skivepitelcancer Inkluderar normal hud8 och pseudoepiteliomatös hyperplasi: 9 382 respektive 703 differentiellt uttryckta gener (> 2 FC: P<0,05) i våra tidigare mikroarraystudier.
andra studier har på liknande sätt visat att keratoakantom och skivepitelcancer är molekylärt distinkta. En av de tidigaste molekylära studierna med förlust av heterozygositet visade flera skillnader mellan keratoakantom och skivepitelcancer.11, 12 frekvensen av förlust av heterozygositet för keratoacanthomas var låg med isolerade förluster vid 9p, 9q och 10Q. dessa resultat var i kontrast till skivepitelcancer där förlust av heterozygositet var vanligt på kromosomarmar 3p, 9p, 9q, 13q, 17P och 17Q.11, 12 nyare CGH-studier visade signifikanta skillnader mellan keratoacanthom och skivepitelcancer i fördelningen av antalet avvikande kloner och återkommande avvikelser mellan dem.13, 14 Li et al14 visade återkommande avvikelser i keratoacanthomas på kromosomer 17, 19, 20 och X i ungefär en tredjedel av fallen. Återkommande avvikelser i skivepitelcancer hittades i 40% av skivepitelcancer på kromosomer 7, 8, 10, 13, 17, och X, med förluster på vissa regioner av 17P och 17Q återkommande i 50% av proverna. En nyligen studerad fisk visade också att EGFR-och MYC-genkopianummeravvikelser var vanligare vid skivepitelcancer än keratoacanthom.15
det har diskuterats mycket om keratoacanthom är en reaktiv / hyperplastisk eller neoplastisk lesion. För att få insikt i patogenesen av keratoacanthoma fokuserade vi på de förändrade molekylära biologiska funktionerna och kanoniska vägar vid jämförelse av keratoacanthoma med normal hud, och resultaten tyder på att keratoacanthoma är neoplastisk. Två av de tre bästa kanoniska vägarna: molekylära mekanismer för cancer och integrinsignalering är välkända för att vara involverade i neoplasi.8 Vi har tidigare granskat integrinsignaleringsvägen och dess påstådda roll i karcinogenes av skivepitelcancer.8 fyra av de fem mest signifikanta molekylärbiologiska vägarna som avregleras i keratoakantom är relaterade till tumörgenes och inkluderar cellutveckling, celltillväxt och differentiering, cellcykel och cellrörelse. I ytterligare stöd av keratoacanthoma som en neoplastisk lesion visade de tidigare diskuterade molekylära studierna molekylära avvikelser inklusive förlust av heterozygositet och kopianummeravvikelser av CGH som skulle förväntas i en neoplastisk lesion.11, 12, 13, 14 dessa molekylära fynd skulle vara ovanliga i en reaktiv eller hyperplastisk process.
några av de mest uppreglerade generna vid jämförelse av keratoacanthoma med normal hud är inblandade i neoplasi och inkluderar MALAT-1, S100A8 och EHF (FCs=216.93, 156.65 och 69.28). MALAT-1 är ett långt icke-kodande RNA som tros inducera tumörmigration och tillväxt möjligen genom modulering av caspase-3, -8, Bax, Bcl-2 och Bcl-xL.16 dess överuttryck har visat sig vara signifikant associerad med metastas och dålig prognos i kolorektal, icke-småcellig lung -, prostata -, bukspottkörtel-och livmoderhalscarcinom.16, 17, 18 EHF är en del av ETS-familjen av transkriptionsfaktorer som har visat sig delta i en mängd olika cellulära funktioner inklusive utveckling, differentiering, proliferation, apoptos, migration, vävnadsremodellering, invasion och angiogenes.19 fusioner av ETS-gener med andra mål har beskrivits i Ewings sarkom, kronisk myelomonocytisk leukemi och prostatakarcinom.20 EHF har visat sig vara differentiellt reglerad i prostata, serös äggstockscancer och bröstkarcinom.19, 20, 21 S100A8 är ett kalciumbindande protein som också uppreglerades i vår studie som jämförde skivepitelcancer med pseudoepiteliomatös hyperplasi och skivepitelcancer till normal hud.8, 9 Det är involverat i regleringen av olika cellulära processer, och dess roll i tumörgenes diskuterades tidigare.9
många tror att keratoacanthomas är godartade regressiva neoplasmer. Det har antagits att dessa lesioner kan vara follikel-härledda och genomgå apoptos som liknar katagen involution av hårsäcken.1, 2, 5, 6, 7 våra data stöder denna hypotes genom att visa framträdande uppreglering av molekylärbiologisk celldöd/apoptos väg och den kanoniska clathrin-medierad endocytos signalväg vid jämförelse av keratoacanthoma till normal hud (tabell 3). Flera av de mest uppreglerade differentiellt uttryckta generna (CALM1, TP63, YWHAZ, CALR, MMP1, S100A8 och ARHGEF12) påstås vara involverade i celldöd/apoptos. Uppregleringen av dessa vägar kan redogöra för det godartade beteendet hos keratoacanthom.
flera immunhistokemiska studier har också visat att apoptos har en roll i regressionen av keratoacanthom. En studie skilde keratoacanthoma från skivepitelcancer genom att visa att keratoacanthoma uttryckte markörer associerade med initiering (den cytolytiska receptorn P2X7) och slutförande faser av (TUNEL) av apoptos.22 andra har visat att keratoacanthoma starkt uttrycker proteinerna bax och bak, som anses nödvändiga för apoptos utförande.23 En annan studie undersökte keratoacanthomas visade lägre uttryck av det anti-apoptotiska proteinet Bcl-xL som överensstämmer med en möjlig roll av apoptos i keratoacanthomregression.24 BCL – 2 är en proto-onkogen som är involverad i att skydda celler från att genomgå apoptos och har visat sig ha minskat uttryck vid regression av keratoakantom.23, 25
vi antar att framträdande anrikning av den clathrinmedierade endocytossignalvägen kan bero på granzymmedierad apoptos. Cytotoxiska T-celler och naturliga mördarceller använder lytiska effektorproteiner av perforin och granzymer för att eliminera målceller. Cytotoxiska T-celler har visat sig spela en viktig roll i regressionen av keratoacanthom.26 Thiery et al.27 visade att perforin frisatt av de cytotoxiska T-cellerna aktiverar klatrin-och dynaminberoende endocytos för att underlätta internaliseringen av perforin och granzyme av målceller efter deras frisättning. Detta är det kritiska första steget som initierar målcellapoptos och kan förklara uppregleringen av clathrinmedierad endocytossignalering.
den granzymmedierade apoptosmodellen kan också redogöra för den framträdande uppregleringen av de kalciumbindande proteinerna CALM1 (FC=73.16). CALM1 kodar calmodulin som är medlem i EF-hand kalciumbindande proteinfamilj. Det kodar för ett kalciumbindande protein som är en av de fyra underenheterna av fosforylaskinas. I modellen av granzymmedierad apoptos skapar verkan av perforin porer i målcellens plasmacellmembran, vilket tillfälligt tillåter Ca2 in i cellen. Tillströmningen av Ca2 leder till ett skadat membranreparationssvar, där lysosomer och endosomer smälter samman till plasmamembranet för att återförsluta det skadade membranet. Detta svar skyddar målcellerna från nekros och tillåter dem att genomgå den långsammare, ATP-beroende processen av granzymmedierad apoptos.27 Kalmodulin är ett kalciumbindande protein som kan ha en roll i detta svar. Ökat intracellulärt kalcium i samband med kalmodulinassocierad Fas-medierad apoptos har visats i humana B-cellinje FMO, Jerkat-celler, osteoklaster och kolangiokarcinomceller.28
rollen för s100a8 i tumörgenes har tidigare diskuterats. Emellertid har S100A8 genom ett komplex med S100A9 också visat sig ha en roll i tumörapoptos i muslymfom och humana leukemicellinjer, cervikala karcinomcellinjer och kolonkarcinomcellinjer.29, 30, 31 s100a8/A9-komplexet har visat sig inducera hämmande effekter på proliferation och invasivitet av tumörceller30 genom zinkuteslutning från målceller och genom bindning till målcellernas ytreceptorer.31
vi tror keratoacanthoma är en distinkt enhet, separat från skivepitelcancer. Vi och andra har visat att keratoakantom och skivepitelcancer har unika molekylära signaturer.11, 12, 13, 14 dessutom finns det en övervägande av bevis för att keratoacanthom och plavocellkarcinom har tydliga kliniska patologiska egenskaper.1, 2, 5, 6, 7 de differentiellt uttryckta generna och berikade molekylärbiologiska vägar som skiljer keratoacanthom från normal hud tyder på att keratoacanthom är en neoplasma som kan regressera på grund av uppreglering i celldöd/apoptosvägen. Dessutom tror vi att aktinisk keratoacanthomas bör behandlas konservativt och hoppas att våra resultat kommer att bidra till att förhindra radikala behandlingar inklusive bred excision, strålbehandling och nackdissektion för denna godartade involuting squamous neoplasma.
