Ketanserin

5-HT2-receptorer

5-HT2-receptorer kan märkas i den mänskliga hjärnan med ketanserin som en ligand. De farmakologiska egenskaperna hos dessa receptorer i den mänskliga hjärnan är likartade men inte identiska med de som finns i råtthjärnan. Faktum är att vissa ergotföreningar (mesulergin, metysergid) som visar hög affinitet för 5-HT2-receptorer i råtthjärnan uppvisar en lägre affinitet hos människor (Pazos et al., 1984a; Hoyer et al., 1986b).

den anatomiska fördelningen av dessa receptorer i den mänskliga hjärnan har undersökts i detalj (Pazos et al., 1987b). Hjärnbarken presenterar de högsta tätheterna för 5-HT2-receptorer, med endast små regionala skillnader. I isocortex observeras i allmänhet ett laminärt fördelningsmönster. Det innefattar närvaron av mycket höga densiteter av ketanserinbindning huvudsakligen över den yttre delen (Va) av pyramidala (III) och ganglioniska skikt. Mängden bindning varierar från hög till mellanliggande i de andra skikten (figur 5F; Tabell 4). Ett undantag från detta mönster är striatområdet, där skiktet IVc, som tar emot utsprång från den laterala genikulära kroppen, innehåller en mycket hög densitet av 5-HT2-receptorer. Små kvantitativa skillnader finns mellan de olika studerade kortikala områdena, gyrus rectus är den mest märkta (Tabell 4).

detta fördelningsmönster finns också över cingulate cortex (proisocortex). I entorhinal cortex (allocortex), på nivån av gyrus parahippocampalis, märker ketanserin intensivt lager I, II, III och V, varvid skiktet III är det mest berikade (figur 4F; Tabell 4).

förutom cortex innehåller andra mänskliga hjärnområden viktiga densiteter av 5-HT2-receptorer, inklusive amygdala, claustrum och hypotalamus (Pazos et al., 1987b) (figurerna 1F och 2F; Tabell 4).

caudat, putamen och accumbens innehåller mellanliggande densitet av 5-HT2-receptorer (figurerna 1F och 2F). Däremot är globus pallidus Dålig i specifik ketanserinbindning. I den basala framhjärnan finns mellanliggande till låga densiteter av 5-HT2-ställen i substantia innominata (figur 2F; Tabell 4). Det är anmärkningsvärt att nämna den höga nivån av icke-specifik ketanserinbindning över basala ganglier.

i amygdala kan en hög densitet av 5-HT2-receptorer ses över den laterala kärnan. De basala och kortikala kärnorna innehåller en mellanliggande koncentration av autoradiografiska korn. De återstående amygdaloidkärnorna uppvisar låga bindningsnivåer (Tabell 4).

claustrum innehåller också en hög nivå av ketanserinbindning, huvudsakligen över de kaudala aspekterna (figurerna 1F och 2F; Tabell 4). I hypotalamus är mamillärkropparna mycket berikade i 5-HT2-receptorer, och tillsammans med cortex innehåller de den högsta densiteten hos dessa receptorer i hela människans hjärna. I resten av hypotalamus varierar koncentrationerna av ketanserin autoradiografiska korn från mellanliggande till låga (Tabell 4).

över hippocampusbildningen ligger densiteten hos 5-HT2-receptorer i mellannivån, varvid märkningen koncentreras över de pyramidala och molekylära skikten i CA1-fältet (figur 4F; Tabell 4). Däremot är thalamus i allmänhet dålig i dessa receptorer (Tabell 4).

cerebellum, hjärnstam och ryggmärg delar ett liknande mönster av ketanserin 5-HT2-märkning. Nivån av specifik bindning över dessa regioner är låg, och det bör noteras att flera kärnor innehåller höga nivåer av icke-förskjutbar ketanserinbindning. Detta är fallet för substantia nigra, locus ceruleus, substantia gelatinosa och cerebellar dentate nucleus, bland andra (figur 3F; Tabell 4).

närvaron av mycket höga densiteter av 5-Ht2receptorer i neocortexen, särskilt över de pyramidala cellskikten, som tar emot afferenter från flera centrala strukturer, föreslår deras engagemang i regleringen av många hjärnfunktioner. Dessa kan inkludera motoriska och sensoriska aktiviteter, visuella och auditiva funktioner och högre integrationssystem. De flesta av de centrala effekterna som verkar förmedlas av 5-HT2-receptorer hos djur är motoriska beteendemässiga excitatoriska syndrom, såsom huvudryckningar, våthundskakningar eller tryptamininducerade kloniska anfall (Colpaert och Janssen, 1983; Green et al., 1983; Yap och Taylor, 1983; Lucki et al., 1984; Leysen et al., 1985). Den viktiga koncentrationen av 5-HT2-receptorer i motorbarken och basala ganglier stöder en roll av dessa receptorer i regleringen av motorisk aktivitet hos människor. På liknande sätt kan en involvering av dessa receptorer i kontrollen av den visuella aktiviteten föreslås, eftersom de primära och sekundära kortikala visuella områdena och claustrum innehåller höga densiteter av ketanserinbindning.

närvaron av höga densiteter av 5-HT2-receptorer över cortex och det limbiska systemet (mamillära kroppar, hippocampus, cingulära och entorhinalkortices, amygdaloid kärnor) ger ett anatomiskt stöd till det föreslagna engagemanget av dessa receptorer i ångest, depression och senil demens. Faktum är att de anxiolytiska effekterna av vissa 5-HT2-antagonister nyligen har beskrivits (Colpaert et al., 1985). Dessutom stöder en mängd experimentella data att kronisk antidepressiv behandling inducerar en nedreglering i 5-HT2-receptorer i råtthjärnan (Peroutka och Snyder, 1980; Anderson, 1983; Mikuni och Meltzer, 1984), vilket leder till förslaget att antalet av dessa receptorer kan ökas hos depressiva patienter, men denna hypotes har hittills inte visats tydligt (Crow et al., 1984).

minskningen av 5-HT2-receptorer i vissa hjärnområden från patienter som lider av senil demens av Alzheimers typ har hittats av flera grupper (Cross et al., 1984, 1988; Perry et al., 1984). Detta faktum, förutom att föreslå nya terapeutiska strategier för denna sjukdom, stöder vidare rollen av 5-HT-överföring, genom 5-HT2-receptorer, i högre integrativa funktioner.