av Emily F. Collier, MD; Roy S. Herbst, MD, PhD; och Sarah B. Goldberg, MD,MPH
Inlagd: Augusti 14, 2019
KEYNOTE-010 är en öppen fas II/ III-studie som jämförde pembrolizumab (2 mg/kg eller 10 mg/kg var 3: e vecka) med docetaxel hos tidigare behandlade patienter med avancerad NSCLC med en PD-L1 tumörproportionspoäng (TPS) på 1% eller högre (Fig. 1). Behandlingen fortsatte i upp till 35 cykler (cirka 2 år), med möjlighet till återbehandling med en andra kurs av pembrolizumab vid progression. Primära effektmått var total överlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS), med sekundära effektmått av total responsfrekvens och responsduration. Resultaten från den initiala analysen publicerades i Lancet 2016 och visade signifikant förbättring av OS vid en medianuppföljning på 13 månader, med en median OS på 12, 7 månader för pembrolizumab jämfört med 8, 5 månader för docetaxel (HR 0, 61; p < 0, 0001).1 Detta ledde till U. S. Food and Drug Administration godkännande av pembrolizumab hos patienter med tidigare behandlad metastatisk NSCLC vars tumörer uttrycker PD-L1(TPS 1%).
resultaten från KEYNOTE-010 var en del av en terapeutisk revolution i hanteringen av NSCLC och stimulerade den nästan universella anpassningen av immunterapi som andrahandsbehandling för denna sjukdom. Liknande resultat med andra PD-1 / PD-L1 checkpoint-hämmare såsom nivolumab2,3 och atezolizumab4 cementerade immunterapiens roll vid behandling av NSCLC. KEYNOTE-010-studien var också den första publicerade fas III-studien för att visa nyttan av att välja patienter baserat på tumors PD-L1-expressionsstatus.1
aktuella Data
uppdaterade resultat från KEYNOTE-010 presenterades vid European Society for Medical Oncology 2018 Congress.5 i överensstämmelse med den tidigare rapporterade slutanalysen,1 bekräftar de uppdaterade effekt-och säkerhetsresultaten från KEYNOTE-010 (med medianuppföljning på 42,6 månader) att pembrolizumab i monoterapi ger en kliniskt meningsfull överlevnadsfördel jämfört med docetaxel som en andra linjens behandling i PD-L1-positiv (TPS 1%) NSCLC (Fig. 2). I den totala populationen av patienter med NSCLC med TPS på 1% eller högre var det en median OS på 11.8 månader i pembrolizumab-gruppen mot 8, 4 månader i gruppen som behandlades med docetaxel (HR 0, 69; p < 0, 00001). OS-nyttan var ännu större hos patienter med NSCLC med TPS på 50% eller högre, med en väsentligt längre median OS på 16, 9 månader med pembrolizumab jämfört med 8, 2 månader för docetaxel (HR 0, 53; p < 0, 00001). Säkerhetsprofilen för pembrolizumab monoterapi i denna studie överensstämde med den tidigare rapporterade slutliga analysen. Även om exponeringstiden var längre för patienter som behandlades med pembrolizumab, fanns det fortfarande färre behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 till 5, som endast inträffade hos 16% av pembrolizumab-gruppen jämfört med 37% i docetaxelgruppen. Inte överraskande visade en ny publikation i Journal of Thoracic Oncology som använde data från denna studie att förutom långvarig överlevnad var behandling med pembrolizumab monoterapi associerad med förbättrad hälsorelaterad livskvalitet jämfört med docetaxel.6
hitta den optimala behandlingstiden
den uppdaterade informationen från KEYNOTE-010 ger också ytterligare inblick i en pågående fråga: Vad är den optimala behandlingstiden med checkpoint-hämmare? Det finns fortfarande lite konsensus om denna fråga hos patienter med NSCLC och andra maligniteter. För melanom visade uppdaterade resultat av KEYNOTE-006 att bland patienter som behandlades i 2 år hade majoriteten (86%) pågående svar efter 20 månaders observation, och av dem som hade sjukdomsprogression svarade majoriteten på återbehandling.7 CheckMate 153 utvärderade kontinuerlig behandling jämfört med 1 års fast behandlingstid med nivolumab hos patienter med avancerad NSCLC. Preliminära resultat tyder på att kontinuerlig behandling efter 1 år var fördelaktigt, med förbättrad PFS (HR 0.42) och en trend mot förbättrad OS.8 dessa observationer tyder på att upphörande vid 1 år är för tidigt. Frågan kvarstår dock om patienter potentiellt kan sluta efter en längre behandlingstid, eller om behandlingen ska fortsätta så länge läkemedlet tolereras.
de uppdaterade resultaten från KEYNOTE-010 kan ge stöd till tanken på en 2-årig behandling. Av de 79 patienter som avslutade 35 cykler (~2 år) av behandlingen hade 26 (32,9%) en PFS-händelse efter avslutad 2 år, med en 36-månaders PFS-frekvens på 70,3%. Fjorton patienter fortsatte med att få en andra behandling med pembrolizumab efter progression efter de första 35 behandlingscyklerna. Av dessa 14 patienter hade sex ett partiellt svar och fem hade stabil sjukdom under andra behandlingskursen; alla 11 som svarade eller hade stabil sjukdom levde vid tidpunkten för analysen (Fig. 3). Dessa resultat är bland de första från en prospektiv studie som visar resultatet av återbehandling med en kontrollpunktshämmare i NSCLC. Den betydande andelen patienter med pågående svar efter avslutad behandling och observationen att majoriteten av retreerade patienter uppnådde antingen stabil sjukdom eller partiellt svar tyder på att det kan vara rimligt att avbryta behandlingen efter 2 år. Detta är dock baserat på ett litet antal patienter, och det finns ingen långsiktig uppföljning av återbehandlingskohorten; som sådan är det för tidigt att dra slutsatsen att detta är den bästa strategin. Ytterligare studie, helst en prospektiv studie, behövs för att ytterligare utvärdera denna viktiga fråga.
sammantaget bekräftar resultaten från långvarig uppföljning av KEYNOTE-010 att pembrolizumab monoterapi är ett säkert och effektivt medel för patienter med tidigare behandlad PD-L1-Uttryckande NSCLC, med en klar fördel jämfört med kemoterapi både vad gäller överlevnad och tolerans. Varaktig långsiktig frihet från progression observeras hos en betydande minoritet av patienterna. 6141 > om författarna: Dr. Collier är en hematologi / onkologi fellow, Yale School of Medicine och Smilow Cancer Hospital. Dr. Herbst är Fänrik Professor i medicin (medicinsk onkologi) och professor i farmakologi; chef för medicinsk onkologi, Yale Cancer Center och Smilow Cancer Hospital; biträdande chef för translationell forskning, Yale Cancer Center; och tillfällig chef för Yale Center for Immunooncology, Yale Cancer Center. Dr. Goldberg är biträdande professor i medicin (medicinsk onkologi) vid Yale Cancer Center och Smilow Cancer Hospital.
1. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab kontra docetaxel för tidigare behandlad, PD-L1 – positiv, avancerad icke–småcellig lungcancer (KEYNOTE-010): en randomiserad kontrollerad studie. Lancet. 2016;387(10027):1540-1550.
2. Borghai H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab kontra Docetaxel vid avancerad icke-Kvamös icke-småcellig lungcancer. N Engl J Med. 2015;373(17)1627-1639.
3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab kontra Docetaxel vid avancerad Skivepitelcell utan småcellig lungcancer. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135.
4. Rittmeyer A, Barlesi F, vattenkamp D, et al. Atezolizumab jämfört med docetaxel hos patienter med tidigare behandlad icke-småcellig lungcancer (OAK): en fas 3, öppen, multicenter randomiserad kontrollerad studie. Lancet. 2017;389(10066):255-265.
5. Herbst RS, Garon EB, Kim D, et al. Långtidsuppföljning i KEYNOTE-010-studien av pembrolizumab (pembro) för avancerad NSCLC, inklusive hos patienter (pts) som avslutade 2 års pembro och pts som fick en andra kurs av pembro. Ann Oncol. 2018; 29: x39-x43.
6. Barlesi F, Garon EB, Kim DW, et al. Hälsorelaterad livskvalitet i KEYNOTE-010: en fas 2/3-studie av Pembrolizumab kontra Docetaxel hos patienter med tidigare behandlad avancerad, PD-L1-Uttryckande NSCLC. J Thorac Oncol. 2019 Januari 31. .
7. Lång GV, Schachter J, Ribaset A, et al. 4 års överlevnad och resultat efter upphörande av pembrolizumab (pembro) efter 2 år hos patienter (pts) med ipilimumab (ipi)-naivt avancerat melanom i KEYNOTE-006. J Clin Oncol. 2018; 36 (Suppl. 15):9503-9503.
8. Dr., McLeod M, Husseinet MA, et al. Randomiserade resultat av fast varaktighet (1 år) jämfört med kontinuerlig nivolumab hos patienter (pts) med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Ann Oncol. 2017; 28 (Suppl. 5): v460-v496.
