Keynote-158 rättegång: Pembrolizumab producerar varaktiga svar i utvalda icke-kolorektala tumörer

av Matthew Stenger
Februari 10, 2020

Aurelien Marabelle, MD

som rapporterats i Journal of Clinical Oncology av Aurelien Marabelle, MD, PhD, av Gustave Roussy, Institut National de la Sant Jacobsen et de la Recherche m Jacobdicale, Villejuif och kollegor, fas II KEYNOTE-158-studien har visat robust aktivitet av pembrolizumab hos patienter med noncolorectal hög mikrosatellit instabilitet (MSI-H)/mismatch reparation–bristfällig (dMMR) fasta tumörer.1 skillnader i objektiva svarsfrekvenser beroende på cancertyp observerades.

resultaten i studien stödde maj 2017 påskyndat godkännande av pembrolizumab för behandling av patienter med oreserverbara eller metastatiska MSI-H-eller dMMR-solida tumörer som utvecklas efter tidigare behandling och som inte har några tillfredsställande alternativa behandlingsalternativ eller med MSI-H-eller dMMR-kolorektal cancer som utvecklas efter behandling med fluoropyrimidin, oxaliplatin och irinotekan.

Studiedetaljer

i studien inkluderades 233 patienter med tidigare behandlade avancerade icke-kolorektala tumörer mellan februari 2016 och maj 2018 från 55 platser i 18 länder. Sammantaget hade patienterna 27 tumörtyper, varav de vanligaste var endometrial, gastrisk, kolangiokarcinom och bukspottkörtel. Behandlingen bestod av pembrolizumab vid 200 mg en gång var 3: e vecka i 2 år (35 cykler) eller tills sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller patientens utsättning. Det primära effektmåttet var objektivt svar enligt utvärderingskriterier för svar i solida tumörer, version 1.1, på oberoende central radiologisk granskning.

bland alla patienter var medianåldern 60 år (37% 65 år i 65 år); 59% var kvinnor; alla hade en Eastern Cooperative Oncology Group performance status på 0 (48%) eller 1; 98% hade sjukdomsstadium M1; 2% hade hjärnmetastaser; 24% hade fått (neo)/adjuvant terapi; och antalet tidigare behandlingslinjer för återkommande/metastatisk sjukdom var 0 i 3%, 1 i 37%, 2 i 26%, 3 i 18% och minst 4 i 16%.

svar

vid dataavbrott för den aktuella analysen (December 2018) var medianuppföljningen 13,4 månader (intervall = 0,4-34,2 månader). Bland alla patienter observerades ett objektivt svar hos 80 patienter (34, 3%), inklusive ett fullständigt svar hos 23 (9, 9%). Mediantiden till svar var 2,1 månader. Medianvaraktigheten för svar hade inte uppnåtts vid tidpunkten för analysen (intervall = 2,9 till 31,3+ månader). Medianprogressionsfri överlevnad var 4,1 månader och medianöverlevnaden var 23,5 månader.

resultat hos patienter med de vanligaste tumörerna följer:

Endometrial cancer (n = 49): svar hos 20 patienter = 57,1%, inklusive fullständigt svar i 8.

• mediansvarstid = ej uppnådd (intervall = 2,9 till 27,0 + månader)
• median progressionsfri överlevnad = 25,7 månader; medianöverlevnad = ej uppnått (95% konfidensintervall = 27,2 månader till ej uppnått).

magcancer (N = 24): svar hos 11 patienter = 45, 8%, inklusive fullständigt svar i 4

• Median Responstid = ej uppnådd (intervall = 6, 3 till 28, 4+ månader)
• median progressionsfri överlevnad = 11, 0 månader; median total överlevnad = ej uppnådd (intervall = 7, 2 månader till ej uppnått)

Kolangiokarcinom (n = 22): svar hos 9 patienter = 40.9%, inklusive fullständigt svar i 2

• Median Responstid = ej uppnådd (intervall = 4, 1+ till 24, 9+ månader)
• median progressionsfri överlevnad = 24, 3 månader; median total överlevnad = ej uppnådd (95% ki = 6, 5 månader till ej uppnådd)

bukspottkörtelcancer (n =22): svar hos 4 patienter = 18, 2%, inklusive fullständigt svar i 1

• Median Responstid = 13, 4 månader (intervall = 8, 1 till 16, 0+ månader)
• median progressionsfri överlevnad = 2, 0 månader; median total överlevnad = 4.0 månader

tunntarmscancer (N = 19): svar hos 8 patienter = 42, 1%, inklusive fullständigt svar i 3

• Median Responstid = ej uppnådd (intervall = 4, 3+ till 31, 3+ månader)
• median progressionsfri överlevnad = 9, 2 månader; median total överlevnad = ej uppnådd (95% ki = 10, 6 månader till ej uppnådd)

äggstockscancer (n = 15): svar hos 5 patienter = 33, 3%, inklusive fullständigt svar i 3

• Median Responstid = ej uppnådd (intervall = 4,2 till 20,7+ månader)
• median progressionsfri överlevnad = 2.3 månader; medianöverlevnad = ej uppnådd (95% ki = 3, 8 månader till ej uppnådd)
• bland 13 patienter med hjärnskador observerades inga svar; medianprogressionsfri överlevnad och total överlevnad var 1, 1 månader respektive 5, 6 månader.

biverkningar

behandlingsrelaterade biverkningar inträffade hos 64, 8% av patienterna, varav de vanligaste var trötthet (14, 6%), klåda (12, 9%), diarre (12, 0%) och asteni (10, 7%). Behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3, 6% av patienterna, inträffade hos 14,6% av patienterna; de vanligaste händelserna av grad 3 var ökat gamma-glutamyltransferas (1,7%) och pneumonit (1,3%), och händelser av grad 4 inträffade hos tre patienter (Guillain-Barre syndrom hos en, ökat alaninaminotransferas hos en och minskad neutrofiler och enterokolit hos en). Behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar förekom hos 7,7% av patienterna. Behandlingsrelaterade biverkningar ledde till att pembrolizumab avbröts hos 9,4%.

Immunmedierade biverkningar eller infusionsreaktioner av någon grad inträffade i 23.2% av patienterna, varav de vanligaste är hypotyreos, hypertyreoidism, kolit och pneumonit. Händelser av grad 3 i 6,0%, händelser av grad 3 bestod av pneumonit, svåra hudreaktioner, hepatit, hypertyreoidism, kolit, typ 1-diabetes, Guillain-Barre syndrom och pankreatit, reaktioner av grad 4 bestod av Guillain-Barre syndrom och kolit. Immunmedierade biverkningar ledde till att behandlingen avbröts hos 5,2%. Grad 5 pneumoni förekom hos en patient; inga andra biverkningar med dödlig utgång observerades.

utredarna avslutade: ”Vår studie visar den kliniska fördelen med antiprogrammerad death–1-Behandling med pembrolizumab bland patienter med tidigare behandlad resekterbar eller metastatisk MSI-H/dMMR icke-kolorektal cancer. Toxiciteten överensstämde med tidigare erfarenhet av monoterapi med pembrolizumab.”

avslöjande: studien finansierades av Merck Sharp & Dohme. För fullständiga upplysningar om studieförfattarna, besök jco.ascopubs.org.