hämmande ReceptorsEdit
hämmande receptorer känner igen själv-MHC klass i-molekyler på mål-självceller, vilket orsakar aktivering av signalvägar som stoppar den cytolytiska funktionen hos NK-celler. Själv-MHC klass i-molekyler uttrycks alltid under normala omständigheter. Enligt den saknade självhypotesen känner hämmande KIR-receptorer nedregleringen av MHC-klass i-molekyler i viralt infekterade eller transformerade självceller, vilket leder till att dessa receptorer slutar skicka inhiberingssignalen, vilket sedan leder till lys av dessa ohälsosamma celler. Eftersom naturliga mördarceller riktar sig mot viralt infekterade värdceller och tumörceller är hämmande KIR-receptorer viktiga för att underlätta självtolerans.
KIR-hämmande receptorer signalerar genom deras immunoreceptortyrosinbaserade hämmande motiv (ITIM) i deras cytoplasmatiska domän. När hämmande kir-receptorer binder till en ligand, är deras ITIMs tyrosinfosforylerade och proteintyrosinfosfataser, inklusive SHP-1, rekryteras. Hämning sker tidigt i aktiveringssignalvägen, sannolikt genom interferens av vägen av dessa fosfataser.
aktiverande ReceptorsEdit
aktiverande receptorer känner igen ligander som indikerar värdcellsavvikelse, inklusive inducerade självantigener (som är markörer för infekterade självceller och inkluderar glimmer, MICB och ULBP, som alla är relaterade till MHC klass 1-molekyler), förändrade självantigener (MHC klass i-antigener laddade med främmande peptid) och/eller icke-själv (patogenkodade molekyler). Bindningen av att aktivera KIR-receptorer till dessa molekyler orsakar aktivering av signalvägar som får NK-celler att lysera viralt infekterade eller transformerade celler.
aktiverande receptorer har inte immunoreceptortyrosinbasinhiberingsmotivet (ITIM) som är karakteristiskt för hämmande receptorer och innehåller istället en positivt laddad lysin-eller argininrest i sin transmembrandomän (med undantag för KIR2L4) som hjälper till att binda DAP12, en adaptermolekyl som innehåller en negativt laddad Rest samt immunoreceptortyrosinbaserade aktiveringsmotiv (Itam). Aktivering av KIR-receptorer inkluderar KIR2DS, KIR2DL och KIR3DS.
mycket mindre är känt om att aktivera receptorer jämfört med hämmande receptorer. En betydande del av den mänskliga befolkningen saknar aktiverande kir-receptorer på ytan av deras NK-celler som ett resultat av stympade varianter av KIR2DS4 och 2dl4, vilka inte uttrycks på cellytan, hos individer som är heterozygota för KIR-gruppen A-haplotyp. Detta tyder på att en brist på aktiverande KIR-receptorer inte är otroligt skadlig, sannolikt för att det finns andra familjer av aktiverande nk-cellytreceptorer som binder MHC-klass i-molekyler som förmodligen uttrycks hos individer med denna fenotyp. Eftersom Lite är känt om funktionen att aktivera KIR-receptorer är det dock möjligt att det finns en viktig funktion att aktivera KIR-receptorer som vi ännu inte är medvetna om.
aktiverande receptorer har lägre affinitet för sina ligander än hämmande receptorer. Även om syftet med denna skillnad i affinitet är okänd är det möjligt att cytolysen av målceller uppträder företrädesvis under förhållanden där uttrycket av stimulerande MHC-klass i-molekyler på målceller är högt, vilket kan uppstå under virusinfektion. Denna skillnad, som också finns i Ly49, den murina homologen till KIR, tipsar balansen mot självtolerans.
ExpressionEdit
aktiverande och hämmande kir-receptorer uttrycks på NK-celler i fläckiga, brokiga kombinationer, vilket leder till distinkta NK-celler. Igsf-och ctlr-superfamiljens hämmande receptorer uttryckta på ytan av NK-celler uttrycks var och en på en delmängd av NK-celler på ett sådant sätt att inte alla klasser av hämmande nk-cellreceptorer uttrycks på varje NK-cell, men det finns viss överlappning. Detta skapar unika repertoarer av NK-celler, vilket ökar specificiteten med vilken NK-celler känner igen viralt infekterade och transformerade självceller. Uttryck av Kir-receptorer bestäms främst av genetiska faktorer, men nya studier har visat att epigenetiska mekanismer också spelar en roll i KIR-receptoruttryck. Aktiverande och hämmande kir-receptorer som känner igen samma klass i MHC-molekyl uttrycks oftast inte av samma NK-cell. Detta uttrycksmönster är fördelaktigt i att målceller som saknar hämmande MHC-molekyler men uttrycker aktiverande MHC-molekyler är extremt känsliga för cytolys.
även om initialt uttryck av hämmande och aktiverande receptorer på NK-celler verkar vara stokastiska, finns det en utbildningsprocess baserad på MHC-klass i-alleler uttryckta av värden som bestämmer den slutliga repertoaren för NK-receptoruttryck. Denna utbildningsprocess är inte väl förstådd. Olika receptorgener uttrycks främst oberoende av andra receptorgener, vilket underbygger tanken att initialt uttryck av receptorer är stokastiskt. Receptorer uttrycks dock inte helt oberoende av varandra, vilket stöder tanken att det finns en utbildningsprocess som minskar mängden slumpmässighet associerad med receptoruttryck. Vidare, när en NK-receptorgen aktiveras i en cell, upprätthålls dess uttryck i många cellgenerationer. Det verkar som om en viss andel av NK-celler är utvecklingsmässigt omogna och därför saknar hämmande receptorer, vilket gör dem hyporesponsiva mot målceller. I den mänskliga fosterleveren uttrycks KIR-och CD49-receptorer redan av NK-celler, vilket indikerar att åtminstone vissa KIR-receptorer finns i fetala NK-celler, även om fler studier behövs för att underbygga denna uppfattning. Även om induktionen av nk-receptoruttryck inte är fullständigt förstådd, fann en studie att humana stamceller odlade in vitro med cytokiner utvecklades till NK-celler, och många av dessa celler uttryckte CD94/NKG2A-receptorer, en CTLR-receptor. Dessutom fanns det lite eller inget KIR-receptoruttryck i dessa celler, så ytterligare signaler krävs tydligt för KIR-induktion.
balansen mellan effektivt försvar och självtolerans är viktig för funktionen av NK-celler. Man tror att NK-cellens självtolerans regleras av den pedagogiska processen för receptoruttryck som beskrivs ovan, även om den exakta mekanismen inte är känd. Hypotesen” åtminstone en ” är en attraktiv, men ännu inte helt underbyggd hypotes som försöker förklara hur självtolerans regleras i utbildningsprocessen. Denna hypotes innebär att nk-cellrepertoaren regleras så att minst en hämmande receptor (någon av IgSF-eller CTLR-superfamiljen) finns på varje NK-cell, vilket skulle säkerställa självtolerans. Effektivt försvar kräver ett motsatt mönster av receptoruttryck. Samuttrycket av många MHC-specifika receptorer av NK-celler är disfavored, sannolikt för att celler som co-express receptorer är mindre kapabla att attackera viralt infekterade eller transformerade celler som har nedreglerat eller förlorat en MHC-molekyl jämfört med NK-celler som co-express receptorer i mindre grad. Minimering av samuttryck är därför viktigt för att montera ett effektivt försvar genom att maximera responsens känslighet.
