Bakgrund
under de flesta av de tre decennierna efter den första beskrivningen 1960 betraktades Kingella kingae som en sällsynt orsak till mänsklig sjukdom som endast sällan isolerades från patienter med skelettinfektioner och endokardit . Sedan början av 1990-talet har förbättringar i odlingstekniker och molekylära detektionsmetoder, tillsammans med den ökande förtrogenheten hos kliniska mikrobiologiska laboratorier med dess identifiering, visat att det är betydligt viktigare än tidigare trott, särskilt hos spädbarn och småbarn . Det är nu erkänt som en frekvent orsak till bakteremi och osteoartikulära infektioner hos barn yngre än fyra år och har associerats med vissa fall av snabbt progressiv , komplicerad endokardit och, om än sällan, fall av lunginflammation, meningit, okulära infektioner, perikardit och peritonit . Det finns också rapporter om utbrott av K. kingae-infektioner i daghem.
trots detta är det pediatriska samfundet fortfarande i stort sett omedvetet om förekomsten av denna organism. Syftet med denna översyn är därför att sammanfatta aktuell kunskap om epidemiologi, överföring, klinisk presentation, diagnos och behandling av K. kingae-infektioner hos barn. PubMed användes för att söka efter alla studier som publicerats under de senaste 15 åren med hjälp av nyckelorden: ”Kingella kingae” och ”barn” eller ”barn”. Mer än 200 artiklar hittades, men endast de som publicerades på engelska eller tillhandahöll bevisbaserade data inkluderades i utvärderingen.
diskussion
patogenen och dess identifiering
K. kingae är en fakultativ anaerob, hemolytisk, gramnegativ organism som är svår att identifiera i rutinmässiga fasta kulturer av blod eller kroppsvätskor såsom synovialvätska eller benutsöndringar eftersom den isoleras i mindre än 10% av verkligt positiva fall. Emellertid har signifikant fler fall rapporterats när exsudater inokuleras i aeroba blodkulturflaskor, särskilt när de positiva proverna subkultureras på en blodagarplatta av tryptikas sojaagar med 5% fårblodhemoglobin eller chokladagar. Detta behov av specifika odlingstekniker förklarar varför etiologin för ett antal invasiva sjukdomar på grund av K. kingae (särskilt septisk artrit och osteomyelit hos små barn) inte ursprungligen identifierades, vilket ledde till definitionen av ”kulturnegativa beninfektioner av okänt ursprung” .
det är ännu svårare att identifiera K. kingae i odlade svalgprover på grund av dess relativt långsamma tillväxt och den höga densiteten hos bosatt bakterieflora, även om detta kan övervinnas genom att använda ett selektivt medium bestående av blodagar med tillsatt vankomycin för att hämma tillväxten av konkurrerande flora .
det bästa sättet att upptäcka K. kingae är de nyligen utvecklade nukleinsyraförstärkningsanalyserna eftersom de inte bara är betydligt känsligare än odling utan också minskar den tid som behövs för bakteriell identifiering från 3-4 dagar till några timmar. De gör det också möjligt att använda faryngeal sekret för att diagnostisera invasiva K. kingae invasiva infektioner, som beskrivs av Ceroni et al. who använde en polymeraskedjereaktion (PCR) för att identifiera etiologin för en K. kingae osteoartikulär infektion från svalgpinnar . De fann att metoden var 100% känslig och 90,5% specifik, vilket gjorde en negativ vattpinne tillräcklig för att utesluta K. kingae-infektion och snabba mer invasiva diagnostiska åtgärder. Men K. kingae-upptäckt i orofarynx hos ett barn med en osteoartikulär infektion är inte ett obestridligt bevis på sjukdomens etiologi eftersom organismens vagnhastighet bland barn är cirka 10-12 % .
dessutom har molekylär typning av isolat avslöjat genomisk heterogenitet hos K. kingae-arter och gjort det möjligt att studera den möjliga sambandet mellan de olika stamernas genetiska egenskaper och deras tendens att orsaka invasiv sjukdom, liksom förhållandet mellan antibiotikaresistens och genotypfördelning. En av de mest använda molekylära teknikerna är amplifiering och sekvensering av polymorfismer av rtxA-genen, som är involverad i produktionen av ett protein som tillhör RTX-toxinfamiljen som har associerats med virulensen av K. kingae i den mån störning av RTX-locus leder till förlust av cytotoxicitet för respiratoriska epitel -, synovial-och makrofagcellinjer . Dessutom, när Chang et al. infekterade råttor med K. kingae stam PYKK081 och dess isogen rtxA-bristfällig stam KKNB100, fann de att PYKK081 orsakar en dödlig sjukdom som kännetecknas av snabb viktminskning, bakteremi, bildandet av nekrotiska bukskador, och betydande histopatologi i bräss, mjälte och benmärg, medan KKNB100 var mindre toxisk och inte inducera viktminskning, bakteremi eller histopatologiska förändringar. Dessutom hade djuren som injicerades med KKNB100 signifikant höga cirkulerande vita blodkroppar (WBC), medan räkningarna av råttorna som injicerades med PYKK081 liknade de som registrerades i de oinfekterade kontrollerna .
användningen av pulsfältelektrofores (PFGE) har gjort det möjligt att fastställa att ett antal av K. kingae-kloner som är relativt ofta isolerade asymptomatiska bärare (A, C, G, J, M, R, T och U) spelar en marginell roll för att bestämma invasiva infektioner, medan kloner B, H, K, N och P är betydligt oftare associerade med sjukdomsutvecklingen . Detta tyder på att de mer invasiva stammarna kan rensas snabbare från luftvägarna och att deras uthållighet kan kräva en annan biologisk specialisering. Det konstaterades också att var och en av de virulenta klonerna kan vara ansvariga för en väldefinierad sjukdom eftersom klon K var signifikant associerad med bakteriemi, klon N med skelettsysteminfektioner och klon P med bakteriell endokardit .
det visades ursprungligen att K. kingae-isolat var nästan alltid mottagliga för de flesta antibiotika som rutinmässigt administreras till barn med misstänkt bakterie – eller skelettsysteminfektioner, inklusive penicillin, ampicillin, andra och tredje generationens cefalosporiner, makrolider, rifampin, co-trimoxazol, ciprofloxacin, tetracyklin och kloramfenikol, medan oxacillin, clindamycin och daptomycin inte var särskilt effektiva, och trimetoprim-och glykopeptidantibiotika hade ingen aktivitet alls . Men motstånd av K. kingae till Bisexuell-laktamantibiotika har nyligen rapporterats upprepade gånger, även om priserna varierar mycket från ett land till ett annat: Basmaci et al. screenade 778 isolat från Island, USA, Frankrike, Israel, Spanien och Kanada för produktion av Bahrain-laktamas och fann att de franska, spanska och kanadensiska isolaten var negativa, medan 28,6% av de isländska, 25,0% av de amerikanska och 11% av de israeliska isolaten var positiva . Fördelningen av antibiotikaresistens mot antibiotika mellan invasiva och transporterade organismer har ännu inte definierats exakt, men Yagupsky et al. hittade enzymproduktion i 1,1% av de invasiva organismerna och 15,4% av de transporterade organismerna som detekterades i ett prov av 619 K. kingae-isolat från Israel . Detta fynd verkade bekräftas av pfge-studierna av den genotypiska klonaliteten hos stammarna, eftersom produktionen av sackaros-laktamas var begränsad till endast fyra av de 73 identifierade klonerna (33 i invasiva och 56 i vagnsisolat), och dessa fyra var vanliga bland de transporterade stammarna men sällsynta bland de invasiva stammarna . I alla fall, Basmaci et al. de fann att alla deras amerikanska och isländska sackariospositiva isolat tillhörde den huvudsakliga internationella invasiva pfge-klonen K / MLST ST-6, och skilde sig från de fyra genetiskt orelaterade israeliska klonerna som producerar sackarios. Närvaron av enzymet i isolaten som hör till den stora världsomspännande invasiva K. kingae-klonen belyser den möjliga spridningen av resistens mot kakao-laktamoch betonar vikten av att rutinmässigt testa alla kliniska isolat från K. kingae för produktion av kakao-laktamas.
transport och överföring
asymptomatisk kolonisering av övre luftvägarna av K. kingae är extremt vanligt hos barn som förvärvar smittämnet efter sex månaders liv ; därefter tenderar förekomsten av kolonisering att minska till 10-12% fram till slutet av det andra året innan den gradvis sjunker till mycket låga nivåer hos äldre barn och vuxna (Tabell 1). Detta tyder på att försvinnandet av vertikalt överförd immunitet och ökad socialisering av barn över sex månader ökar risken för kolonisering, medan progressiv immunologisk mognad och/eller ackumulerande förtrogenhet med K. kingae-antigener som ett resultat av slemhinnekolonisering leder till förvärv av tillräcklig immunitet för att utrota organismen från svalget hos äldre människor. Detta verkar bekräftas av resultaten från en studie utformad för att utvärdera dynamiken i K. kingae-antikroppsnivåer i barndomen, som visade att Genomsnittlig IgG-nivå är hög vid två månaders ålder, minskar gradvis fram till 6-7 månaders ålder (tiden för lägsta koncentrationer), förblir låg fram till 18 månaders ålder och ökar därefter .
transport kan vara kontinuerlig i veckor eller månader, eller intermittent som framgår av resultaten av en 11-månaders longitudinell studie av barn i åldern 19-48 månader som går på ett daghem i Israel : cirka 73 % Bar organismen minst en gång och hälften bar den i minst två månader under uppföljningsperioden. Dessutom var koloniseringen störst under senvintern och våren och involverade karakteristiskt orofarynx eftersom K. kingae knappast någonsin hittades i nasofarynxen .
koloniserade barn är den främsta orsaken till patogenens spridning. Detta föreslogs av det faktum att koloniseringsgraden är signifikant högre hos barn som går på daghem än i den allmänna befolkningen i samma ålder, och bekräftades av en jämförande genetisk analys av odlade K. kingae isolerade från koloniserade barn och deras syskon och lekkamrater som tydligt avslöjade de oskiljbara genotypprofilerna för de stammar som identifierats i båda grupperna . Dessutom, även om det är asymptomatiskt hos de allra flesta barn, är kolonisering en förutsättning för sjukdomsutveckling, och genotypiskt identiska isolat har återhämtats från svalget och blodomloppet hos patienter med invasiva K. kingae-infektioner . På grundval av dessa resultat, det är inte förvånande att ett antal utbrott av K. kingae sjukdom har associerats med daghem : i alla dessa fall, ovanligt hög K. kingae-koloniseringshastigheter hittades bland de asymptomatiska deltagarna, och alla svalgisolat som upptäcktes i klassrummen var genetiskt identiska med de som identifierades hos patienter .
kliniska manifestationer
patogenesen av invasiv K. kingae-infektion har ännu inte definierats, men vissa data tycks indikera att dess penetration gynnas av en samtidig virusinfektion som kan skada orofaryngeal slemhinna. Stomatit och symtom på luftvägsinfektion är vanliga hos patienter med K. ingaek sjukdom . Patogenen isolerades från blodet från fyra av 29 patienter med primär herpetisk gingivostomatit , och det har föreslagits att det efter penetration kan utvecklas till nedre luftvägarna eller invadera blodomloppet och därefter nå skelettsystemet, hjärtat eller andra delar av kroppen .
invasiv infektiös K. kingae-sjukdom utvecklas vanligtvis hos yngre och annars friska barn, och dess åldersfördelning liknar den för transport. Nästan 90% av de rapporterade fallen har inträffat hos barn i åldern <5 år och 60% hos de i åldern <2 år . Som i fallet med invasiva Streptococcus pneumoniae-och Neisseria meningitidis-infektioner är invasiva K. kingae-infektioner vanligare hos män .
i de flesta fall upptäcks K. kingae-bakteremi samtidigt med infektioner i skelett -, hjärt -, respiratoriska eller centrala nervsystemet; ockult bakteremi har dock diagnostiserats i ett antal fall, av vilka några kännetecknades av ett makulopapulärt utslag som liknar de som ses hos patienter med spridd meningokocksjukdom . Det faktum att K. kingae identifieras i blodet hos mycket få patienter med konstaterad invasiv infektion även när känsliga och specifika molekylära metoder används antyder att bakteremiens varaktighet vanligtvis är kort .
den vanligaste kliniska manifestationen av invasiv K. kingae-infektion är osteoartikulära infektioner , och K. kingae är den vanligaste orsaken till sådana infektioner hos barn mellan sex månader och fyra år : en nyligen molekylär studie av Ceroni et al. fann att 82 % av LED-eller benaspiraterna hos barn i åldern <4 år med osteoartikulär infektion var positiva . Till skillnad från LED-eller beninfektioner på grund av andra bakteriepatogener (främst Staphylococcus aureus), som vanligtvis har en allvarlig klinisk bild, kännetecknas osteoartikulära K. kingae-infektioner i allmänhet av milda till måttliga kliniska och radiologiska manifestationer och ett begränsat biologiskt inflammatoriskt svar . Ceroni et al. observerade att färre än 15% av deras barn var febrila, 39% hade normala C-reaktiva proteinnivåer (CRP) och endast 9% hade höga WBC-tal ; Dubnoz-Raz et al. fann feber hos 25 % av sina patienter, ett WBC-tal på >15 000/mm3 hos endast cirka 50% och CRP-nivåer inom det normala intervallet hos 22 % . Dessa fynd ledde till utvecklingen av en algoritm för tillförlitlig förutsägelse av K. kingae etiologi av en osteoartikulär sjukdom hos yngre barn som inkluderar en kroppstemperatur på <38 C, CRP-nivåer på <55 mg/L, ett WBC-antal på <14 000/mm3 och band på <150/mm3 . Möjligheten att förutsäga osteoartikulära K. kingae-infektioner på grundval av milda kliniska symtom och akuta fasreaktanter är emellertid omtvistad och fortfarande kontroversiell.
septisk artrit diagnostiseras huvudsakligen i de stora viktbärande lederna, med synovialvätska WBC-tal på < 50 000/mm3 hos cirka 25% av patienterna, vilket understryker deras dåliga inflammatoriska svar . Det begränsade kliniska beviset på septisk artrit på grund av K. kingae kan dock förhindra en snabb diagnos i vissa fall, vilket leder till en ökad risk för större sjuklighet på grund av försenad behandling. K. kingae septisk artrit i höften är ett bra exempel eftersom det kan vara omöjligt att skilja det från övergående synovit av rent kliniska skäl. I ett försök att förbättra identifieringen av septisk artrit i höften, Kocher et al. utvecklat en specifik algoritm baserad på kliniska variabler (kroppstemperatur vid antagning och vägran att bära vikt) och laboratoriedata (WBC-räkningar och erytrocytsedimenteringshastigheten ) som möjliggör sannolik uteslutning av septisk artrit när WBC-räkningar och ESR ligger inom det normala intervallet, det finns liten eller ingen feber och det finns inga påvisbara viktbärande problem . Men även om algoritmen kan vara giltig vid septisk artrit på grund av andra bakterier , kan den inte användas i fallet med K. kingae sjukdom där alla eller några av variablerna överlappar de som finns i övergående synovit och variation mellan laboratorier kan påverka resultaten . Osteomyelit involverar huvudsakligen de långa benen men påverkar också ofta ben som vanligtvis inte smittas av andra organismer, såsom calcaneus, talus, sternum och nyckelbenet .
Spondylodiscit är en annan ganska frekvent klinisk manifestation av K. kingae-infektion . Liksom osteomyelit och septisk artrit diagnostiseras spondylodiscit på grund av K. kingae främst hos barn mellan sex månader och fyra år . Ryggradens intervertebrala utrymmen påverkas oftast av milda till måttliga tecken och symtom.
endokardit är den allvarligaste manifestationen av K. kingae-infektion. Det förekommer vanligtvis hos barn som är lite äldre än de som lider av osteoartikulära infektioner och, till skillnad från osteomyelit och septisk artrit, åtföljs av hög feber och en signifikant ökning av nivåerna av akuta fasreaktanter . Från och med juli 2014 hade totalt 42 patienter med K. kingae endokardit beskrivits i litteraturen , varav minst 20% var i åldern >4 år. Vid tidpunkten för presentationen hade de flesta patienterna en kroppstemperatur på >39 kcal C, och genomsnittliga ESR-och CRP-nivåer var respektive 60,4 mm/h och 12,5 mg/dL. Valvulär sjukdom var relativt frekvent, särskilt hos de äldre barnen, även om endast en minoritet tidigare hade diagnostiserats med medfödd hjärtsjukdom. Det allvarligaste problemet i samband med K. kingae endokardit är emellertid uppkomsten av emboliska komplikationer som kan leda till allvarliga neurologiska konsekvenser, som har inträffat i 13 av de 42 beskrivna fallen: de vanligaste är stroke (77 %) och meningit (46 %), vilket har lett till fyra patienters död (10 %) . Andra komplikationer av K. kingae endokardit inkluderar valvulär insufficiens, kardiogen chock, lunginfarkt och paravalvulära abscesser .
andra infektioner som involverar nedre luftvägarna, centrala nervsystemet och ögat är sällsynta . I synnerhet verkar hjärnhinneinflammation skilja sig från de vanligaste K. kingae-infektionerna eftersom det i stället för att diagnostiseras hos yngre barn främst har inträffat hos ungdomar .
Tabell 2 sammanfattar de viktigaste kliniska presentationerna.
prognos och behandling
de flesta K. kingae-infektioner är mottagliga för majoriteten av de orala och parenterala antibiotika som vanligtvis föreskrivs för unga febrila barn och även om vissa invasiva stammar av bacill-laktamas är resistenta mot bacill-laktamantibiotika och kräver lämplig övervakning, verkar de inte konditionera den slutliga prognosen för K. kingae invasiva sjukdomar. Följaktligen, även om ingen jämförande kontrollerad studie har publicerats och det inte är möjligt att fastställa det bästa antibiotikumet, har de flesta invasiva sjukdomar på grund av K. kingae en godartad klinisk kurs när de diagnostiseras tillräckligt. Diagnostiska förseningar och sjukhusinläggning är dock mycket vanliga. Skelettinfektioner återhämtar sig i allmänhet utan följder förutsatt att de omedelbart och på lämpligt sätt behandlas inklusive spondylodiscit, även om ihållande förträngning av det intervertebrala utrymmet kan förbli . Det enda undantaget är endokardit, främst på grund av dess emboliska komplikationer, varav den vanligaste är hjärninfarkt . Därför, när diagnosen K. kingae endokardit misstänks eller konstateras, rekommenderar hälsovårdsmyndigheterna snabb användning av lämpliga laboratoriemetoder för att få information om antimikrobiell mottaglighet så snabbt som möjligt . Enligt den kliniska presentationen kan den första linjens terapi som vanligtvis används för osteomyelit, septisk artrit eller endokardit rekommenderas och sedan, om K. kingae etiologi kommer att bekräftas, antimikrobiell terapi kan optimeras enligt resultaten av det antimikrobiella känslighetstestet om tillgängligt eller med användning av en andra – eller tredje generationens cefalosporin.
ett fortfarande olöst problem är hur man hanterar utbrott av K. kingae-infektion, men det har föreslagits att profylaktiska antibakteriella läkemedel kan administreras för att förhindra ytterligare sjukdomsfall. Eftersom det har visat sig att rifampin, som är särskilt aktiv mot K. kingae, utsöndras i saliv och når höga koncentrationer i slemhinnan i övre luftvägarna och har varit effektivt för att utrota andra invasiva svalgkoloniserare såsom Haemophilus influenzae typ b och Neisseria meningitidis, det har föreslagits att det ska ges i en dos av 10 mg/kg två gånger dagligen i två dagar, ensamt eller i kombination med amoxicillin 80 mg/kg/dag i två eller fyra dagar . Den systematiska användningen av rifampinprofylax är emellertid fortfarande föremål för debatt eftersom resultaten inte alltid har varit tillfredsställande som utrotning av K. kingae uppnåddes hos endast några av de behandlade barnen eller ny kolonisering med samma stam observerades några veckor senare . Detta berodde inte på bakteriell resistens, men verkade åtminstone delvis på grund av dålig överensstämmelse. Dessutom stöds användningen av antibiotikaprofylax av det faktum att inga ytterligare fall av invasiv K. kingae-sjukdom diagnostiserades i de drabbade daghemmen även när några barn fortsätter att koloniseras av den invasiva K. kingae-stammen . Ändå, upptäcka ett utbrott av K. kingae-infektion är fortfarande svår, främst på grund av den låga graden av K. kingae-testning. Det har föreslagits att en algoritm för att undersöka och hantera kluster av invasiva K. kingae-infektioner i daghem skulle vara användbar , men de många kontroversiella insatsområdena och införandet av genetiska analyser för att styra hanteringen gör användningen särskilt svår i geografiska områden där lämpliga laboratorieanläggningar inte är tillgängliga.
