introduktion
natriuretiska peptider (NP) är en familj av hormoner som delar liknande kemisk struktur och biologisk funktion, med relevanta effekter i kardiovaskulär (CV) fysiologi och patologi. NP: s klassiska fysiologiska roll innefattar främjande av renal utsöndring av natrium och vatten, vilket bidrar till blodtrycksreglering (BP). Dessutom utövar NP också autokrina och parakrinåtgärder inom cirkulationen, nämligen vasodilatation genom avslappning av vaskulära muskelceller, antifibrotiska och antiproliferativa effekter och reglering av renin, progesteron, endotelin och vasopressinsekretion.1
vid tillstånd av akut eller kronisk volymöverbelastning kan NP ha en viktig roll som motreglerande hormoner som kompenserar effekterna av vasokonstriktor-mitogena natriumhållande hormoner, frisatta av det sympatiska nervsystemet och renin-angiotensin-aldosteronsystemet, vilket bidrar till upprätthållandet av cirkulationshomeostas.2 dessutom har NP tidigare varit inblandad som möjliga medlare av det integrerade svaret på funktionell njurmassförlust, med en distinkt bidragande roll beroende både på graden av njursvikt och på tiden som förflutit från början av njurfunktionsförlusten.
sjukdomstillståndet associerat med de högsta cirkulerande nivåerna av NP är njursvikt.3 i denna inställning kan ökade NP-cirkulerande nivåer inte linjärt tolkas som ett uttryck för aktiveringen av NP-systemet, vilket observeras i samband med vänster ventrikel (LV) väggspänning associerad med hjärtsvikt (HF) eller volymöverbelastning. Faktum är att tidigare bevis från ett antal studier har föreslagit att plasmatiska nivåer av NP kan regleras både av synteshastigheten/hjärtfrisättningen av NP och av hastigheten för avlägsnande av peptiderna från cirkulationen.4,5 som en konsekvens måste NP-cirkulerande nivåer hos patienter med signifikant njursvikt tolkas mot bakgrund av svårighetsgraden av njurdysfunktion och en högre skärpunkt förväntas när kronisk njursjukdom (CKD) fortskrider.
syftet med detta arbete är att granska NP-systemets roll i det adaptiva svaret på njurfunktionsförlust och att ta itu med den kliniska nyttan av NP-cirkulerande nivåer i CV-hanteringen av patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.
Natriuretiskt peptidsystem
natriuretiska peptider spelar en viktig roll vid upprätthållandet av natrium-och kroppsvolymhomeostas och vid modulering av proliferativa och fibrotiska svar.6,7 fyra medlemmar av NP-familjen har beskrivits hittills, alla delar en gemensam 17-aminosyra ringstruktur. Atrial NP (ANP) produceras i hjärt-atria och utsöndras som svar på en ökad förmaksväggspänning.8 natriuretisk peptid av B-typ (BNP) syntetiseras som ett aminosyraprekursorprotein (pro-BNP) och frigörs från ventriklarna som svar på ökad ventrikulär väggspänning.9 vid utsöndring klyvs Pro-BNP-hormonet i ett 1: 1 ekvimolärt förhållande till ett 32-aminosyra C-terminalt fragment (BNP) som är biologiskt aktivt och ett 76-aminosyra N-terminalt fragment (N-terminal pro-BNP – NT-Pro-BNP), som är biologiskt inaktivt. Jämfört med BNP har NT-pro-BNP fördelen att ha en längre plasmahalveringstid och lägre biologisk variation.10 Det finns två typer av C – typ NP (CNP): en 22-aminosyraform, mer potent och utsöndrad i centrala nervsystemet och endotelvävnad som svar på skjuvspänning; och en 52-aminosyraform.11 Alla dessa typer av NP kan detekteras i human plasma. D – typ NP (DNP) finns i giftet av grön mamba orm och den primära stimulansen och huvudfunktionen är fortfarande för närvarande okänd hos människor.12
B-typ natriuretisk peptid
B-typ natriuretisk peptid isolerades ursprungligen i extrakt från svinhjärna 1988 men erkändes snabbt för att till stor del syntetiseras och frisättas från ventriklarna som svar på LV-väggspänning.13 BNP utövar de flesta av dess cellulära effekter genom aktivering av transmembran guanylylcyklas, natriuretisk peptidreceptor-A (NPR-a).14 En annan natriuretisk peptidreceptor, natriuretisk peptidreceptor-C (NPR-C), saknar guanylcyklasaktivitet och är ansvarig för NP-internalisering och nedbrytning.15 NPR-C kan emellertid inte uppträda uteslutande som en clearance-receptor utan kan också olagliga fysiologiska funktioner genom hämning av adenylylcyklas signaltransduktionssystem, vilket stör de cellulära mekanismer som är involverade i regleringen av celltillväxt.15
ökade cirkulerande nivåer av BNP kan observeras i flera sjukdomstillstånd och tolkas generellt som ett uttryck för aktiveringen av NP-systemet. Plasmakoncentrationen av BNP regleras emellertid samtidigt både genom synteshastigheten och frisättningen av NP och genom hastigheten för avlägsnande av peptiderna från cirkulationen.16 clearance av BNP innefattar två vägar: enzymatisk nedbrytning genom neutralt endopeptidas och receptormedierad endocytos följt av lysosomal nedbrytning via NPR-C.6 trots det faktum att den relativa betydelsen av dessa två mekanismer vid avlägsnande av NP från cirkulationen fortfarande är kontroversiell, har det tidigare visats i NPR-C knockout-möss att frånvaron av denna clearance-mekanism är associerad med signifikant förlängd plasmatisk halveringstid för exogen BNP.17 dessutom kan moduleringen av målorganreceptoruttryck vara avgörande för den lokala biotillgängligheten för NP och genom den mekanismen spela en viktig roll i den regionala kontrollen av NP-systemaktiviteten. Därför kan de lokala åtgärderna för NP begränsas både genom ökat NPR-C-renalt uttryck och / eller genom NPRA-nedreglering. I enlighet med detta har flera bevislinjer föreslagit att resistens mot NP relaterad till förändringar i njuruttrycket av NPR-A kan delvis förklara upprätthållandet av volymutvidgning (VE) vid ödembildningsförhållanden, nämligen i kongestiv HF.18,19
hos normala patienter frigörs nt-pro-BNP kontinuerligt från hjärtat och kan mätas i plasma, i ekvivalenta koncentrationer med BNP. Hos patienter med LV-dysfunktion, genom mekanismer som ännu inte klargjorts, är nt-pro-BNP-koncentrationen systematiskt högre än BNP. Baserat på detta förespråkar vissa författare att NT-proBNP-plasmanivåer kan vara en bättre markör för HF-progression.20
BNP och anpassning till funktionell njurmassförlustuninefrektomi
avlägsnandet av en enda njure stimulerar omedelbart tillväxten och funktionen hos den kvarvarande njurmassan. Detta akuta kompensationssvar känns igen under de första dagarna efter ensidig nefrektomi (Unx) och kännetecknas av en ökning av elektrolytutsöndring, en mild minskning av hjärtutgången och en övergående ökning av BP.21 några veckor senare observeras en tidsberoende ökning av både systoliskt och diastoliskt BP, tillsammans med en fortsatt minskning av det natriuretiska svaret på VE, vilket tyder på att de natriuretiska systemens relativa roll i kontrollen av natriumbalansen kan skilja sig Övertid.22
atriell natriuretisk peptid har tidigare varit inblandad som en möjlig medlare av det akuta njursvaret på kontralateral njurablation. Faktum är att tidigare studier har dokumenterat ett undertryckt natriuretiskt svar på Unx i en råttmodell av minskad ANP-frisättning erhållen genom höger förmaks appendektomi.23 NP-systemets betydelse för reglering av natriumbalans som svar på ensidig njurablation förstärktes också genom observation av ett nedsatt renalt natriumutsöndringssvar efter blockaden av cirkulerande ANP med monoklonala antikroppar i en djurmodell av Unx.24 BNP: s roll, den selektiva njurmoduleringen av både effektorn (NPR-a) och clearance (NPR-C) NPR och, ännu viktigare, tidsförloppet för dessa förändringar efter Unx beskrivs nyligen i en råttmodell av uninefrektomi.25 i denna studie föreslog renal uppreglering av NPR-a i kombination med nedreglering av NPR-C att njur-NP-systemet kan vara en viktig medlare för den långsiktiga regleringen av salt-och vattenbalans, extracellulär vätskevolym och BP efter Unx, vilket delvis motverkar den trubbiga aktiviteten dokumenterad i andra neuro-humorala natriuretiska system.26 dessutom föreslogs att de lokala förändringarna i NPR-C-uttryck i Njurmedulla hos Unx-råttor, vilket resulterade i ett minskat uttryck av denna receptor, kunde fungera som en bidragande faktor för kompensationstillväxten observerad efter ensidig njurablation, vilket stöder en viktig roll för NP i kompensationssvaret observerat efter Unx. Ändå återstår den exakta funktionen hos NP-systemet vid reglering av det adaptiva svaret på ensidig renal massablation att klargöras fullständigt.
kronisk njursjukdom
i CKD observerades en ökning av NP-cirkulerande nivåer och var inblandad i kompensationsökningen i glomerulär filtreringshastighet (GFR) och i minskningen av natriumreabsorption, både under normala och saltfyllda förhållanden.27 även om CKD ofta är förknippat med störningar i CV-hemodynamik, är mekanismerna som är ansvariga för ökningen av NP-cirkulerande nivåer i detta tillstånd fortfarande att belysas. Faktum är att en höjning av BNP-cirkulerande nivåer tidigare beskrivits hos normala åldrade personer i frånvaro av hjärtdysfunktion och detta tillskrevs en minskning av njurclearance av NP.28,29 dessutom har njursvikt i sig också visat sig påverka plasmanivåerna av BNP, ett tillstånd som inte signifikant förändras genom njurersättningsterapi, nämligen peritonealdialys (PD).30,31
det klargörs inte fullständigt om höjningen av NP-plasmanivåer i CKD återspeglar en aktivering av systemet och effektivt resulterar i målorganstimulering. Detta är en fråga av stor betydelse med tanke på att betydande steg av plasma NP hos patienter med CKD leder till ett blygsamt natriuretiskt svar jämfört med normala kontroller eller till glomerulonefritiska patienter med välbevarad njurfunktion.32 dessutom föreslogs effekterna av NP på glomerulär hemodynamik att ske oberoende av de relaterade till minskningen av natriumreabsorption i njurtubuli,33 vilket innebär en framträdande roll för målorganreceptoruttryck i kontrollen av systemaktivitet.
bevis för att moduleringen av målorganreceptoruttryck kan vara avgörande för den lokala biotillgängligheten för NP i CKD och, genom den mekanismen, spela en viktig roll i den regionala kontrollen av NP-systemaktiviteten förstärktes i en experimentell råttmodell av njurinsufficiens inducerad av glomeruli-nefrektomi (askorbnx). I denna studie var BP-förhöjning och komprometterat natriuretiskt svar på VE hos Rats med Rats associerad med en brådmogen och tidsberoende ökning av cirkulerande BNP-nivåer, i frånvaro av hjärtdysfunktion. Dessa förändringar åtföljdes av ett tidigt, selektivt och ihållande nedsatt uttryck av NPR-A i njurmedulla tillsammans med en uppreglering av NPR-C i njurbarken, vilket tyder på en distinkt modulering av NPRs i kvarvarande njure som kan definiera en möjlig mekanism för NP-resistens i CKD.34 Detta kan bidra till att förklara några av de nedslående resultat som observerats både med NP-infusion i njurskyddet mot toxininducerad njursvikt och vid bevarande av njurfunktionen hos patienter med dekompenserad HF35,36 och begränsa den kliniska användningen av NP vid behandling av hjärt-njurdysfunktion.
klinisk nytta av BNP och NT-pro-BNP vid kronisk njursjukdom
flera studier på patienter med HF visade att BNP-utsöndring från ventrikulära myocyter ökar i förhållande till graden av dysfunktion och underbyggde användningen av dessa peptider vid diagnos, screening, prognos och övervakning av behandling av patienter med CV-tillstånd.37,38 faktum är att terapier som syftar till att minska de kliniska manifestationerna av HF verkar verka främst genom mekanismer som är kopplade till förändringar i NP-nivåer, vilket gör att läkaren kan styra Terapi och justera behandlingen för att uppnå en plasmatisk nivå av dessa medel under ett kritiskt värde. Vid njursvikt är emellertid NP: s roll som hemodynamiska biomarkörer inte enkel.
NP-plasmanivåer och njurfunktion
njurfunktionen påverkar plasmanivåerna för både BNP och NT-pro-BNP. De faktorer som är ansvariga för förhöjda nivåer av NP i CKD klargörs inte fullständigt, men den minskade njurclearance av dessa peptider kan inte vara den huvudsakliga arbetsmekanismen.39 alternativa förklaringar inkluderar möjligheten till nedsatt njursvar som tillskrivs minskningen av funktionell njurmassa, minskad andra budbärarproduktion och minskat avlägsnande av NP av clearance receptorn i njurvävnaden.40 vissa bevis som stöder vissa av dessa mekanismer har redan tagits upp i detta dokument. Trots detta tyder vikten av bevis som hittills samlats in på att höjningarna i NP som observerats vid svår njurdysfunktion huvudsakligen kan vara relaterade till ett motreglerande svar riktat från hjärtat till njurarna, vilket stöder användningen av dessa medel som potentiella markörer för lv-ombyggnad hos CKD-patienter.41
NP-cirkulerande nivåer och hjärtdysfunktion vid njursvikt
nya bevis tyder på att cirkulerande BNP-nivåer starkt återspeglar lv-slutdiastolisk väggspänning både hos patienter med systolisk och diastolisk hjärtsvikt, en korrelation upprätthålls även i närvaro av signifikant njursvikt.42 studier utförda med både hemodialys (HD) och PD-patienter visade faktiskt att BNP-cirkulerande nivåer upprätthöll ett signifikant potentiellt värde för att upptäcka LV-hypertrofi och för att utesluta systolisk dysfunktion i denna population.43,44 trots detta identifieras njurfunktionen systematiskt som en viktig förvirrande faktor vid tolkningen av förhöjd BNP och NT-pro-BNP och en potentiell begränsning i den nuvarande nyttan av NP i CKD-populationen.45 faktum är att en ökning av BNP-plasmanivåer som når cirka 200pg/ml tidigare har rapporterats hos patienter med nedsatt kreatininclearance i frånvaro av hjärtdysfunktion30 medan nt-pro-BNP-referensvärden på 1200pg / ml har rekommenderats i denna population.39 följaktligen, när CKD-scenen går framåt, antyds en högre cutpoint av dessa NP. Nt-pro-BNP plasmanivåer verkar ha en starkare relation med GFR och påverkas mer av den normala åldersrelaterade nedgången i njurfunktionen än cirkulerande BNP-nivåer.40 av den anledningen förespråkar vissa författare att under en GFR på 60 ml/min/1,73m2 och hos äldre bör nt-pro-BNP-plasmanivåer användas noggrant.
NP-plasmanivåer vid njursjukdom i slutstadiet vid dialys
effekten av HD på både BNP-och NT-pro-BNP-plasmanivåer klargörs inte helt och vissa motstridiga resultat har rapporterats. Flera studier dokumenterar en förutsägbar höjning av BNP och NT-pro-BNP hos patienter med njursjukdom i slutstadiet före dialys och en signifikant minskning av BNP-plasmanivåer på cirka 20-40% efter en HD-session.46 denna minskning av BNP-och NT-pro-BNP-nivåer efter dialysbehandlingen kan förklaras av det ökade dialytiska clearance eller av den förbättrade volymkontrollen vilket resulterar i minskad LV-väggspänning och minskad utsöndring av dessa peptider från det ventrikulära myokardiet.47 förhöjda nivåer av BNP och NT-pro-BNP har upprepade gånger dokumenterats hos PD-patienter men, till skillnad från vad som observeras i HD, verkar PD inte signifikant förändra de plasmatiska nivåerna av dessa peptider.48
NP plasmanivåer och volymstatus vid dialys
med tanke på att både BNP-och NT-pro-BNP-cirkulerande nivåer stiger som svar på ökad ventrikulär väggspänning och minskar efter en HD-session, är det frestande att anta att BNP-och NT-pro-BNP-cirkulerande nivåer kan vara användbara markörer för volymstatus. Många studier har utvärderat den potentiella rollen för BNP och NT-pro-BNP i volemia bedömning och torrvikt bestämning av HD-patienter, men resultaten förblir ofullständiga. Faktum är att medan vissa författare har visat en relation mellan kroppsvätskefördelning bedömd av bioimpedans och cirkulerande BNP-och NT-pro-BNP-nivåer,misslyckades 49,50 andra att fastställa signifikanta korrelationer på denna nivå.51 i slutändan indikerar bristen på en konsekvent koppling mellan BNP och NT-pro-BNP och förändringar i vätskevolym Under HD att BNP och NT-pro-BNP inte är rena markörer för volymstatus hos dessa patienter. Istället återspeglar cirkulerande nivåer av NP hos CKD-patienter sannolikt ökad väggspänning som resulterar samtidigt från lv-hypertrofi, systolisk dysfunktion och volymöverbelastning.
användbarheten av NP vid diagnos av volymstatus hos patienter på PD diskuteras fortfarande i stor utsträckning. Vissa studier visade inte ett positivt samband mellan klinisk volymbedömning och BNP-eller NT-pro-BNP-nivåer hos kroniska PD-patienter, vilket ledde till slutsatsen att NP är otillräckliga volymbedömningsverktyg i denna undergrupp av patienter.52,53 i överensstämmelse med tidigare studier utförda på HD-patienter hittades också högre nivåer av serum BNP och NT-pro-BNP hos PD-patienter jämfört med normala patienter, i stark korrelation med LV-hypertrofi och LV-ejektionsfraktion.53,54 tvärtom visade andra författare en signifikant positiv korrelation mellan BNP-cirkulerande nivåer och vätskeöverbelastning hos stabila PD-patienter, särskilt under de första behandlingsmånaderna, vilket tyder på att BNP-mätningar kan vara ett användbart verktyg under kliniska omständigheter där volymstatusen är svår att definiera.55
NP-plasmanivåer i olika dialysmetoder
hos PD-patienter har signifikant lägre plasmatiska BNP-nivåer beskrivits, jämfört med HD-patienter, som stöder hypotesen att hjärtbelastning hos PD-patienter kan vara lägre än hos HD-patienter.56,50 det är faktiskt återkommande hänförligt till PD förbättrade stabila hemodynamiska förhållanden, lägre förekomst av systemisk hypertoni, högre urinproduktion och långsammare ultrafiltreringshastighet.57 trots de lägre nivåerna av BNP i PD är det fortfarande oklart om PD är förknippat med bättre volym och BP-kontroll jämfört med HD och den verkliga betydelsen av detta resultat återstår att klargöras. Skillnader i BNP-cirkulerande nivåer rapporterades också när vi överväger de två tillgängliga PD-modaliteterna: automatiserad PD (APD) och kontinuerlig ambulatorisk PD (CAPD). Enligt vissa författare verkar behandling med APD vara associerad med högre plasmatiska BNP-nivåer; ett resultat som antas bero på kronisk vätskeretention och ökad lv-hypertrofi orsakad av lägre ultrafiltrering som ofta observerats hos APD-patienter jämfört med CAPD-patienter.58
prognostiskt värde för NP-plasmanivåer hos dialyspatienter
hos både HD-och PD-patienter är hjärt-NP pålitliga prediktorer för död oberoende av effekten av dialysmodalitet på vätskevolymkontroll och närvaron av andra kliniska och biokemiska markörer erkända som riskfaktorer för alla orsaker och CV-dödlighet.59 men inte alla medlemmar i NP-familjen har samma prediktiva värde. Faktum är att vissa studier som direkt jämför BNP-och NT-pro-BNP-plasmanivåer tyder på att NT-pro-BNP kan vara något överlägsen BNP när det gäller att förutsäga döden, ett resultat som tillskrivs den längre halveringstiden för NT-pro-BNP och till det bättre exakta indexet för denna peptid för LV-hypertrofi.60 för allt detta föreslår vissa författare att BNP, och särskilt NT-pro-BNP, kan vara av värde samtidigt för att styra riskstratifiering och för att rikta terapeutiska ingrepp i CKD-befolkningen.61
NP vid njurtransplantation
det kliniska värdet av NP har tidigare behandlats hos njurtransplanterade mottagare (RTR) i utvalda kliniska miljöer. Faktum är att förhöjda NP-nivåer har visat sig förutsäga hypervolemi och allografdysfunktion i stabil RTR, vad som kan vara värdefullt vid objektiv mätning av extracellulär volymstatus hos dessa patienter.62 Dessutom kan NP vara användbart för detektering av LV diastolisk dysfunktion i RTR, särskilt om GFR betraktas som en förvirrande faktor.63 plasmanivåer av NP har också en positiv relation med LV-hypertrofi vid hypertensiv RTR och föreslogs i denna kliniska miljö för att screena transplanterade patienter med risk för LV-hypertrofi.64 vid levande njurtransplantation är informationen om det kliniska värdet av NP knapp och studier som utvärderar betydelsen och nyttan av NP-nivåer hos levande givare är praktiskt taget obefintliga.
nyckelbegrepp
- •
BNP och NT-Pro-BNP är hjärtbiomarkörer för kardiovaskulär morbiditet och mortalitet hos patienter med normal njurfunktion och har diagnostiskt, terapeutiskt och prognostiskt värde hos patienter med hjärtsvikt.
- •
NP: s roll i natriumhomeostas efter renal massablation verkar påverkas signifikant av den lokala moduleringen av njur-NP-systemet och kan variera beroende på graden av funktionell njurmassförlust.
- •
njurfunktionen påverkar plasmanivåerna av både BNP och NT-pro-BNP och kan begränsa deras användbarhet som hemodynamiska biomarkörer vid njursvikt.
- •
NP-plasmanivåer har korrelerats med vänster ventrikulär struktur och funktion hos både hemodialys-och peritonealdialyspatienter, men denna förening kan påverkas signifikant av andra faktorer som arbetar vid allvarlig försämring av njurfunktionen.
- •
användbarheten av NP vid diagnos av volymstatus hos patienter i dialys diskuteras fortfarande i stor utsträckning och beror delvis på graden av peptidclearance med de olika dialysteknikerna.
- •
trots detta är hjärt-NP hos dialyspatienter tillförlitliga prediktorer för död oberoende av dialysmodaliteten och graden av vätskevolymkontroll och kan vara av värde vid tidig identifiering av en undergrupp av patienter med högre mortalitetsrisk.
intressekonflikt
författarna förklarar ingen intressekonflikt.
