år 1640 gick Dimitry Zyryan (även kallad Yarilo eller Yerilo) över land till Indigirka. År 1641 seglade han ner Indigirka, gick österut och upp Alazeya. Här hörde de om Kolyma och träffade Chukchis för första gången. År 1643 återvände han till Indigirka, skickade sin yasak (hyllning) till Yakutsk och gick tillbaka till Alazeya. År 1645 återvände han till Lena där han träffade en fest och fick veta att han hade utsetts till prikazchik (landadministratör) för Kolyma. Han återvände österut och dog i början av 1646. På vintern 1641-42 gick Mikhail Stadukhin, tillsammans med Semyon Dezhnyov, över land till upper Indigirka. Han tillbringade nästa vinter där, byggde båtar och seglade ner Indigirka och österut till Alazeya där han träffade Zyryan. Zyryan och Dezhnyov stannade vid Alazeya, medan Stadukhin gick österut och nådde Kolyma sommaren 1644. De byggde en zimovye (vinterstuga), troligen vid Srednekolymsk, och återvände till Yakutsk i slutet av 1645.
1892-94 Baron Eduard Von Toll genomförde geologiska undersökningar i bassängen i Kolyma (bland andra östliga sibiriska floder) på uppdrag av den ryska vetenskapsakademin (Barr, 1980). Under ett år och två dagar täckte expeditionen 25 000 kilometer (16 000 mi), varav 4 200 kilometer (2 600 mi) var uppför floder och genomförde geodetiska undersökningar på väg.
Kolyma är känt för sina Gulag arbetsläger och guldbrytning, som båda har dokumenterats i stor utsträckning sedan Joseph Stalin–eran sovjetiska arkiv öppnade. Floden ger sin titel till en berömd antologi om livet i Gulagläger av Varlam Shalamov, Kolyma Tales.
efter att lägren stängdes minskade statliga subventioner, lokala industrier och kommunikation till nästan ingenting. Många människor har migrerat, men de som stannar kvar i området lever av fiske och jakt. I små fiskebyar lagras fisk ibland i grottor huggen från permafrost. De sista amerikanerna som besökte Kolyma under Sovjettiden, före perestroika, var besättningen på segelskonaren Nanuk i augusti 1929, vars besök fångades i en film tagen av Nanuk-ägarens 18-åriga dotter, Marion Swenson. De första två amerikanerna som besökte Kolyma efter Nanuks besök var författaren Wallace Kaufman och journalisten Rebecca Clay, som reste med cutter från Ziryanka till Green Cape i augusti 1991.I februari 2012 rapporterade Proceedings of the National Academy of Sciences att forskare hade odlat växter från 30 000 år gamla Silene stenophylla-frukter, som lagrades i ekorrehålor nära Kolyma-floden och bevarades i permafrost.
