Kounis syndrom / Medicina Intensiva

introduktion

KS beskrevs först 1991 av Kounis och Zavras som samtidig utseende av akuta koronarhändelser och anafylaktiska eller anafylaktoida allergiska reaktioner.1

i en redaktionell publicerad 1998 beskrev Braunwald att vasospastisk angina kunde induceras av allergiska reaktioner, med mediatorer som histamin och leukotriener som verkar på kransartärernas glatta muskel.2 i detta sammanhang har allergisk angina och allergisk akut infarkt erkänts som KS.3 även idag är syndromet lite känt, och det mesta av den tillgängliga informationen kommer från beskrivningen av kliniska fall (nästan 300 i litteraturen hittills)–mestadels motsvarande vuxna, med några isolerade pediatriska fall.4 flera orsaker har beskrivits, inklusive droger, insektsstick, livsmedel, miljöexponeringar och medicinska tillstånd, bland andra.5,6

nya data från ARIAM-studien7 indikerar att akut hjärtinfarkt med övergående ST-segmenthöjning, som förmodligen skulle inkludera de flesta fall av KS, står för 4.6% av alla fall av ACS inlagda på Intensivvårdsavdelningen (ICU), men endast en mycket liten del av fallen skulle ha KS som den bakomliggande orsaken.

klassificering

KS har delats in i två undertyper8:

• –

  typ I (utan kranskärlssjukdom): bröstsmärta under en akut allergisk reaktion hos patienter utan riskfaktorer eller koronarskador, där den allergiska händelsen inducerar koronar spasm som orsakar bröstsmärta och elektrokardiografiska förändringar sekundära till ischemi, medan hjärtenzymerna kan vara antingen normala eller reflektera progression mot akut hjärtinfarkt. Förklaringen för denna typ skulle vara endoteldysfunktion och/eller Mikrovaskulär angina.

• –

  typ II (med kranskärlssjukdom): bröstsmärta under en akut allergisk reaktion hos patienter med redan existerande ateromsjukdom (oavsett om det är känt eller på annat sätt). Akut mediatorfrisättning i sådana fall kan inducera ateromplackerosion eller bristning, vilket kliniskt resulterar i akut hjärtinfarkt.

under de senaste åren har en tredje typ föreslagits innefattande patienter med läkemedelseluterande stenttrombos,9 där Giemsa och hematoxylin-eosinfärgning avslöjar närvaron av mastceller respektive eosinofiler.10

hittills har tre villkor varit relaterade till KS:

• –

  Takotsubo myokardiopati11 (stressinducerad myokardiopati som påverkar vänster ventrikel, producerar hyperkinesi i ventrikelbasen och hypokinesi i toppen och mittzonen). Dessa förändringar skulle orsakas av verkan av inflammatoriska mediatorer på samma sätt som i KS.

• –

  koronar vaskulär sjukdom vid allogen hjärttransplantation.

• –

  överkänslighet myokardit. I båda fallen finns det en allergisk orsak-som påverkar koronarierna vid KS och hjärtmuskeln och ledningssystemet vid myokardiopati. Kliniskt kan de två tillstånden vara oskiljbara-differentialdiagnosen som kräver magnetisk resonansavbildning (MRI) och i vissa fall hjärtbiopsi.12

etiologi

ett antal medel kan ge upphov till KS, vilket återspeglas i Tabell 1.

In the vid insektsstick och bett (bin och getingar) innehåller giftet proteiner, peptider och vasoaktiva aminer som kan orsaka direkt kardiotoxicitet men också beter sig som allergener, med aktivering av mastcellerna.13

i teorin kan något läkemedel utlösa en allergisk reaktion och kan därmed potentiellt orsaka KS. I praktiken är de läkemedelssubstanser som oftast är associerade med syndromet betalaktamer, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), allmänna anestetika och jodkontrastmedier.14-16

livsmedel (skaldjur och kiwi), latex och ormgift är andra potentiella orsaker.

när det gäller relaterade sjukdomar måste man nämna mastocytos, kännetecknad av klonal mastcellsproliferation och kliniskt associerad med upprepade anafylaktiska episoder. Patienterna visar höga tryptasnivåer i serum utanför de anafylaktiska episoderna, och den definitiva diagnosen är baserad på benmärgsbiopsifynden.

främmande kroppar kan också orsaka allergiska reaktioner och KS, inklusive konventionella eller läkemedelseluterande stenter.17,18 i en ny recension, Chen et al.10 fann att patienter med epikutana eller plåstertester positiva för stentens metallkomponenter (nickel och molybden) har en större tendens att drabbas av stenttrombos än de utan sådana positiva test. Å andra sidan kan nya koronarhändelser efter läkemedelseluterande stentplacering representera inte bara ett lokalt fenomen utan också en generaliserad överkänslighetsreaktion inklusive frisättning av mediatorer som kan inducera trombotiska och/eller vasokonstriktiva fenomen. Litteraturen beskriver fall av svår diffus spasm och samtidig spasm i flera kransartärer efter implantationen av sådana stenter. Induktionen av koronar spasm i en annan artär än kärlet i vilket stenten har placerats, liksom multipel trombos som inte bara finns i kransartärerna, stöder denna teori.19 de histologiska fynden hos patienter som dog till följd av stenttrombos visar eosinofila infiltrat och dålig intimaläkning, och de extraherade trombierna ses innehålla neutrofila och eosinofila infiltrat.20 dessutom får dessa och andra patienter trombocythämmande läkemedel såsom acetylsalicylsyra (ASA) (aspirin) och klopidogrel, som är potentiellt antigena.21

Fysiopatologi

allergener som livsmedel, insektsgift, jodkontrastmedier eller läkemedel inducerar mastcellsdegranulering, vilket resulterar i frisättning lokalt och in i det systemiska blodet av ett antal vasoaktiva mediatorer (histamin, leukotriener, serotonin) och proteaser (tryptas, chymas).22

histamin och leukotrienerna är potenta koronar vasokonstriktorer, medan tryptas och chymas aktiverar metalloproteinaserna, vilket inducerar kollagennedbrytning och erosion av atheromplacken–vilket i sin tur initierar koronarhändelsen.

hjärthistamin verkar på fyra typer av receptorer, som var och en kan bidra till svårighetsgraden av allergisk myokardiell skada. H1-receptorerna förmedlar koronar vasokonstriktion, medan H2-receptorerna i mindre grad ingriper i koronar avslappning. Interaktionen mellan båda receptoraktiviteterna inducerar en minskning av diastoliskt blodtryck och en ökning av pulstrycket. H3-receptorerna hämmar i sin tur noradrenalinfrisättning, medan H4-receptorerna reglerar mastcell–, eosinofil–och lymfocytkemotaxi-vilket ger en förändring i eosinofilform och gynnar molekylär vidhäftning.23 på samma sätt kan histamin aktivera blodplättar, förbättra aggregeringssvaret hos andra agonister såsom adrenalin eller trombin,23,24 och minska vävnadsfaktoruttryck och aktivitet–detta enzym är ett nyckelelement i koagulationskaskaden, vilket gynnar den slutliga bildningen trombin.

Vävnadsfaktorer

Chymas omvandlar angiotensin I till angiotensin II, som i sin tur verkar synergiskt med histamin på receptorer i cellerna i tunica media i kransartärerna, vilket förvärrar koronar spasm.25

inte alla patienter som lider av en allergisk reaktion utvecklar en koronar händelse, och det är inte klart vad som bestämmer förekomsten av sådana händelser. Det har föreslagits att det finns en gräns för aktivering av mastceller och frisättning av mediatorer, över vilka koronar spasm och/eller plackbrott äger rum. Denna gräns skulle vara intimt associerad med placeringen av antigen–antikroppsreaktionen, exponeringsområdet, frisättningen av mediatorer och naturligtvis svårighetsgraden av den allergiska reaktionen.26

det har postulerats att det finns vanliga punkter mellan KS och ischemisk hjärtsjukdom som inte utlöses av en allergisk reaktion. Det har faktiskt observerats att patienter med koronarsyndrom som inte sammanfaller med allergiska reaktioner har förhöjda blod-och urininflammatoriska mediatorer (histamin, leukotriener, tromboxaner, interleukin-6 och till och med tryptas) koncentrationer jämfört med friska individer.

det finns till och med tillräckliga bevis för att de inflammatoriska cellerna som infiltrerar ateromplacken (mastceller, makrofager och T-lymfocyter) gör det innan faktisk plackerosion inträffar, inte bara som ett akut inflammatoriskt svar under koronarhändelsen. Dessa data kan få framtida konsekvenser för att identifiera patienter i riskzonen eller för planering av behandlingsstrategier.

diagnos

diagnosen av KS är i högsta grad klinisk och baseras på identifiering av tecken och symtom som tyder på en akut allergisk reaktion och en koronar händelse som sammanfaller i tid. Patienten presenterar ett koronarsyndrom som kan uppstå som sjukdom med bröstsmärta av anginala egenskaper och samtidigt visar symtom som är typiska för en anafylaktisk reaktion: hypotoni i samband med kontakt med ett känt allergen, hudmanifestationer (utslag, urtikaria, angioödem), andningsförändringar (andfåddhet, väsande andning, dysfoni, stridor) och/eller matsmältningsstörningar (buksmärta, illamående, kräkningar).

koronarsyndrom inkluderar instabil angina med eller utan bevis på vasospasm och/eller akut hjärtinfarkt, åtföljt av elektrokardiografiska förändringar och/eller hjärtenzymhöjningar. De vanligaste symtomen och de elektrokardiografiska förändringarna beskrivs i Tabell 2.

den kliniska historien är avgörande för att upprätta en orsakseffektförhållande i tid med den möjliga utlösande faktorn. I den meningen, och förutom den vanliga informationen, måste vi undersöka patientens eventuella allergiska antecedenter (allergi mot latex, frukt, läkemedelssubstanser och situationer som insektsstick eller den senaste användningen av mediciner som kan ha gått obemärkt, såsom NSAID).

det finns ingen diagnostisk testpatognomonisk av KS. När syndromet misstänks måste vi göra följande:

• elektrokardiogram (EKG): Även om det vanligaste EKG-fyndet är ST-segmenthöjd i de fyra främre och underlägsna ledningarna, kan spårningen vara normal eller endast visa icke-specifika fynd. Den högra kransartären är det kärl som oftast påverkas av vasospasm, men orsaken till detta är inte klart (Tabell 2).

• laboratorietester: Dessa tester å ena sidan används för att bedöma hjärtskador och är de tester som vanligtvis begärs för patienter med ACS (hjärtenzymer, blodantal, kolesterolnivåer, D-dimer) och å andra sidan används de för att bevisa en möjlig allergisk reaktion (nivåer av tryptas, 27 histamin,arakidonsyraprodukter, interleukiner, tumörnekrosfaktor (TNF), komplement, eosinofili, total IgE och specifik ige). Guiderna rekommenderar bestämning av tryptas, histamin, komplement, eosinofiler och total ige. Normaliteten hos dessa parametrar utesluter inte möjligheten till en tidigare allergisk reaktion.

  enligt den spanska Galaxia-guiden är tryptaskoncentration den mest användbara parametern för att diagnostisera anafylaksi, vilket ger en känslighet på 73% och en specificitet på 98%. Dessa procentsatser ökar dessutom om parametern utvärderas seriellt. Minst tre bestämningar rekommenderas: vid start av läkemedelsbehandling omedelbart efter reaktionen; två timmar efter symptomstart; och igen efter 24 timmar. Tryptasnivåerna återgår vanligtvis till normala mellan 6 och 9timmar efter reaktionen.

  Serum tryptas är en mer praktisk markör för mastcellsaktivitet än plasma histamin. Detta beror på att halveringstiden för histamin är 60minuter, med en maximal topp 5–10minuter efter reaktionens början, jämfört med 90minuter vid tryptas–ett faktum som underlättar användningen av den senare. Mätning av metylhistamin i 24-timmars urin kan också utföras.

  frånvaron av specifika IgE–antikroppar eller av total IgE-höjning kasserar inte mastcellsdegranulering, eftersom degranulering i princip sker när den allergiska reaktionen medieras av IgE-och detta är inte alltid fallet.

  andra inflammatoriska markörer såsom leukotriener och tromboxaner kan inte skilja detta syndrom från en traditionell ischemisk händelse, eftersom de visar signifikanta förhöjningar vid akut hjärtinfarkt av icke-allergiskt ursprung.

• ekokardiogram: Ekokardiografi kan skilja syndromet från andra orsaker till bröstsmärta såsom perikardit eller aortadissektion. Ekokardiogrammet avslöjar förändringar i segmentell kontraktilitet hos de flesta patienter; dessa förändringar försvinner vanligtvis inom några dagar eller veckor, utan komplikationer efter den akuta fasen.

• arteriografi: denna teknik kan krävas för att utvärdera koronaranatomi, behandla vasospasm med intrakoronära läkemedel eller utföra angioplastik där det anges. Hos de patienter där typ II KS misstänks, bör intrakoronär ultraljud också utföras för att identifiera ockult kranskärlssjukdom.

• vaskulär biopsi: denna teknik avslöjar mastcellinfiltrering vid spasmplatsen, i den brutna placken och även i zoner som är mottagliga för atheromatos.28 emellertid är myokardialbiopsifynden vanligtvis normala.

• vid urladdning är det lämpligt att hänvisa patienten till specialisten för fullständig allergologisk utvärdering.

behandling

för närvarande finns det inga specifika kliniska praxisguider som hänvisas till KS, och det mesta av informationen om behandlingen av detta syndrom kommer från enskilda fallrapporter eller fallserier. Den angivna hanteringen är den som är specifik för ACS och anafylaksi, med den extra komplikationen att de använda läkemedlen, medan de tydligt anges vid applicering på dessa störningar betraktas separat, kan uppvisa kontraindikationer när de administreras gemensamt i en samma patient. Denna aspekt är särskilt relevant i förhållande till användningen av adrenalin. Som ett resultat förtjänar behandlingen av KS en rad speciella överväganden, som beskrivs nedan.29

hantering av akut koronarsyndrom (anpassat från guiderna från American College of Cardiology och American Heart Association30)

medan syre och vasodilatatorer indikeras hos alla patienter, bör användbarheten av andra läkemedel som ASA, klopidogrel, nitroglycerin och betablockerare utvärderas med hänsyn till den potentiella risken för att förvärra den anafylaktiska reaktionen.

acetylsalicylsyra (aspirin)

Aspirin ska ges till alla patienter med ACS så snart som möjligt, och doseringen ska fortsätta på obestämd tid om inte kontraindicerat (evidensnivå I, grad av rekommendation a). Hos allergiska patienter eller personer med viktig gastrointestinal intolerans kan klopidogrel användas.

Aspirin kan orsaka allergiska reaktioner och till och med anafylaktoida tillstånd. Som ett resultat av dess verkningsmekanism kan aspirin till och med förvärra befintlig anafylaksi. Som ett resultat är dess användbarhet i KS inte tydlig, för även om det är fördelaktigt i ACS, kan det också förvärra anafylaxi. Om det efter en korrekt utvärdering av risk / nytta-förhållandet fattas beslutet att administrera aspirin, bör behandling rimligen ges i ICU.

hos patienter med typ II SK och allergi mot aspirin kan vi utföra desensibilisering med detta läkemedel.

Nitroglycerin

Nitroglycerin ökar myokardiell syrefrisättning, utvidgar koronar-och perifera kärl och sänker förbelastningen. Patienter med ACS ska få intravenöst nitroglycerin under de första 48timmarna, i händelse av ihållande ischemi, hjärtsvikt eller arteriell hypertoni (AHT) (nivå av bevis I, grad av rekommendation B).

Nitroglycerin kan orsaka hypotoni och takykardi, vilket kan komplicera en anafylaktisk reaktion–även om det verkar rimligt och säkert att använda det hos patienter som inte är hypotensiva.

betablockerare

dessa läkemedel blockerar effekten av katekolaminerna på cellmembranreceptorerna. Även om betablockerare är användbara vid koronarsyndrom, kan de minska de fördelaktiga effekterna av adrenalin, vilket är behandlingen av valet vid anafylaksi. Hos patienter med anafylaxi och hypotoni som tidigare fick betablockerare eller som får sådana läkemedel för ACS kan glukagon användas.

kalciumkanalantagonister

kalciumantagonister är de valfria läkemedlen när orsaken till bröstsmärtan är vasospasm, som förekommer i instabil angina. De är också ett bra alternativ om betablockerare är kontraindicerade. Eftersom kalciumantagonister kan vara användbara vid behandling av bronkospasm inducerad av överkänslighet, kan de betraktas som ett första linjens alternativ vid anti-ischemisk behandling av patienter med KS.

morfin

morfin erbjuder potent analgetisk och anxiolytisk verkan. Opiater som morfin, kodin och meperidin måste emellertid användas med försiktighet, eftersom de kan ge upphov till ospecifik mastcellgranulering och därmed förvärra den allergiska reaktionen.

Fentanyl och dess derivat visar endast begränsad mastcellsaktivering och kan vara valet när opiater krävs.

syre

syre ska ges till patienter med ACS i närvaro av mättnadsvärden under 90% eller en risk för hypoxemi. Hos patienter med anafylaktisk chock ska 100% syre administreras, med ventilationsstöd vid behov. Indikationen på syrebehandling är därför inte föremål för debatt.

hantering av anafylaxi (anpassad från guiderna från American College of Allergy, Astma and Immunology31)Adrenalin

Adrenalin är den behandling som valts vid anafylaksi. Det kan förebygga och återställa bronkospasm och kardiovaskulär kollaps och måste dessutom administreras tidigt, eftersom det har visat sig förbättra patientens överlevnad.

den administreringsväg som rekommenderas av guiderna för behandling av anafylaksi är den intramuskulära vägen (lårmuskeln) i en dos av 0, 3-0, 5 ml adrenalin 1:1000 hos vuxna. Dosen kan upprepas efter 20minuter. Å andra sidan, i samband med ACS, kan adrenalin förvärra ischemi, förlänga QT-intervallet och inducera koronar vasospasm och arytmier. Därför kan riskerna uppväga fördelarna hos patienter med KS, och ytterligare studier behövs innan någon fast rekommendation om användning av adrenalin kan fastställas.

Adrenalin ska undvikas hos patienter med en historia av sulfitallergi, eftersom många adrenalinberedningar innehåller natriummetabisulfit.32

H1-blockerare

H1-receptorblockerare betraktas som andra linjens behandling efter administrering av adrenalin, som de inte kan ersätta vid behandling av anafylaksi. H1-blockerare förbättrar symtom som klåda, utslag, urtikaria och angioödem. De måste dock administreras långsamt, eftersom bolusdosering kan orsaka hypotoni och försämra koronarflödet. De rekommenderas därför endast hos hemodynamiskt stabila patienter. H1-blockerare rekommenderas i KS (dexklorfeniramin 5 mg, upp till totalt 18 mg per dag).

H2-blockerare

H2-blockerare kan förhindra gastrointestinal blödning. Deras användning rekommenderas, eftersom det verkar som om den gemensamma administreringen av H1-och H2-blockerare ger bättre resultat än behandling endast med H1-blockerare.

kortikosteroider

kortikosteroider är potenta antiinflammatoriska och immunsuppressorläkemedel som spelar en viktig roll i allergiska reaktioner, börjar utöva sina effekter 6timmar efter administrering och är användbara för att förebygga bifasisk och långvarig anafylaksi. Kortikosteroider hos patienter med vasospastisk angina och bevis på allergi eller symtom som är eldfasta mot höga vasodilatordoser har visat sin effekt för att lösa symtomen.33,34 även om kortikosteroider kan bromsa och försämra läkning, med förtunning av hjärtväggen, är deras användning i KS möjligen säker och adekvat–även om ytterligare studier behövs i detta sammanhang.

intravaskulär volymersättning

vid anafylaksi förskjuts upp till 40% av den intravaskulära volymen i det interstitiella facket, vilket orsakar hypovolemi och hemokoncentration. Volymutvidgning är därför viktigt i sådana fall. Patienter med KS kan dock utveckla dysfunktion i vänster kammare och volymutvidgning kan leda till akut lungödem och andningssvikt. Hemodynamisk monitorisering krävs således, tillsammans med ekokardiografisk bedömning av vänster ventrikelfunktion.

Mastcellstabilisatorer (nedokromil, natriumkromoglykat, ketotifen)

Mastcellsaktivering är den primära mekanismen som ligger bakom KS, och mastcellstabilisatorer kan lindra den allergiska reaktionen och minska trombotiska fenomen. Även om deras effektivitet och styrka är tveksamt, kan deras användning övervägas hos patienter som utvecklar ACS efter läkemedelsreaktioner.35 en ny recension publicerad av Ridella et al.36 rapporterar att de flesta fall har behandlats med kortikosteroider (76%), H1-blockerare (70%), nitroglycerin (47%) och H2-blockerare (35%), medan adrenalin endast användes i 23% av fallen och ASA i 18%. När det gäller atopiska patienter måste tester göras av stentkomponenterna, med desensibilisering om resultaten visar sig vara positiva, och mastcellsstabilisatorer bör tillhandahållas, associerade med kortikosteroider. Vissa fall kan kräva immunsuppressorer.

prognos

även om vissa studier har funnit att prognosen är bättre i typ i KS, beror prognosen i båda typerna på storleken på den initiala allergiska reaktionen, patientens känslighet, komorbiditet, placering av antigen–antikroppsreaktionen, koncentrationen av allergenet och dess penetrationsväg.37

prognosen är mycket god utöver den akuta fasen, under vilken patienten kan utveckla lungödem, arytmier och mycket sällan trombi–även om döden är mycket sällsynt. Långvarig uppföljning bekräftar den goda prognosen, med låg förekomst av hjärtsvikt, och bör inkludera ett ekokardiogram fyra veckor efter patientens urladdning, för att bekräfta normaliseringen av vänster ventrikelfunktion.38

fullständig upplösning av kontraktilitetsförändringarna inom några veckor är karakteristisk för syndromet, och andra möjliga diagnoser måste kasseras om sådan upplösning inte uppstår.

även om inga återfall har rapporterats kan upprepad exponering för allergenet orsaka en ny episod.

slutsatser

KS är underdiagnostiserad och ytterligare studier behövs för att bättre förstå dess epidemiologi, kliniska egenskaper och diagnos samt för att bättre definiera lämpliga förebyggande och terapeutiska åtgärder. Behandling av den allergiska reaktionen kan räcka i typ I-syndrom, men i typ II KS är det dessutom obligatoriskt att behandla ACS genom dilatation av kransartärerna. Vasodilatormedel, inklusive nitrater och kalciumantagonister, måste betraktas som första linjens alternativ i detta fall.

intressekonflikter

Eduardo Palencia-Herrejon har erhållit ekonomisk ersättning för undervisnings-och konsultverksamhet från Astra Zeneca, Baxter, Edwards, Lilly, Pfizer och GSK.