eftersom området för lungcancer fortsätter att luta sig längre in i precisionsmedicintiden har KRAS G12C blivit ett framväxande handlingsbart mål för vilket flera terapier är under utveckling, säger Bob T. Li, MD. När kliniska prövningar fortsätter inkluderar de 2 agenterna att titta på i detta utrymme sotorasib (AMG 510) och adagrasib (MRTX849).1
inriktning på kras i lungcancer
KRAS ansågs historiskt vara oförstörbar, förklarade Li under sin presentation för det 15: e årliga New York lungcancer Symposium. Han sade, ” i årtionden har ansetts vara omöjligt på grund av att dess strukturella biologi är så sfärisk, slät och rund. Det finns också en total brist på läkemedelsfickor. Det finns inget centralt tillvägagångssätt för KRAS som det finns med EGFR, ALK och andra onkogenförare.”
KRAS anses vara den mest muterade onkogenen i humana cancerformer (80%), och det har länge varit förknippat med dåliga prognoser hos patienter med lungcancer.2 Det bestämdes genom en retrospektiv analys 2014 att en KRAS-mutation är en prognostisk faktor för sjukdomsfri överlevnad (DFS) och total överlevnad (OS), vilket understryker behovet av att utveckla läkemedel som riktar sig mot onkogen.3
års forskning kring KRAS pekade på DFS-frekvensen för patienter med KRAS-mutationen som 28,5 månader (95% CI 16,8-40,2) jämfört med en median som inte uppnåddes hos patienter med KRAS vildtyp (Log-rank P = .006). Dessutom hade patienter med kras-mutationer en signifikant lägre OS-hastighet vid 24 månader av (72,9% 4,8 2,8) jämfört med 79.6% (4,2 xnumx) för patienter med KRAS wildtype (Log-rank P = .041).3
för att behandla patienter med KRAS-mutation tidigare har onkologer använt kemoterapi, immunterapi och en kombination av båda. Enligt David A. Erberhard, MD, PhD, et al, som observerade patienter med KRAS-mutation i början av 2000-talet, är mutationen prognostisk för svar på erlotinib (Tarceva) och en kemoterapiregim av karboplatin plus paklitaxel.4
frågan som för närvarande finns i behandlingsparadigmet för kras-mutant lungcancer är frånvaron av godkända riktade terapier. Ny forskning syftar till att fylla i detta ouppfyllda behov.1
medel i utveckling som riktar sig mot kras i lungcancer
att droga den odrörbara kras G12C-mutationen har visats är flera kliniska prövningar i tidig fas. Sammantaget visar studierna att inriktning på KRAS potentiellt förbättrar olika effektresultat för patienter med KRAS-mutant icke–småcellig lungcancer (NSCLC).1
Sotorasib
den första i klassen KRAS G12C-hämmare, sotorasib (tidigare AMG 510), har visat löfte i fas 1/2 CodeBreak 100 klinisk prövning (nct03600883) över tumörtyper. Topline-resultat avslöjade en tillfredsställande objektiv svarsfrekvens (ORR) på 32,2% hos kraftigt förbehandlade patienter med KRAS G12C–mutant NSCLC.5
Li lyfte fram en European Society of Medical Oncology (ESMO) virtuell årlig Kongress 2020-presentation, som gav ytterligare information om denna studie. I studien ingick 59 patienter med lokalt avancerad och icke-resekterbar eller metastatisk NSCLC med kras G12C-mutationer som inte har fått några tidigare standardterapier och inte har några aktiva hjärnmetastaser. Den totala studiepopulationen inkluderade 129 patienter med olika KRAS G12C–mutanta lokalt avancerade eller metastatiska maligniteter. Den primära slutpunkten var säkerhet och de sekundära slutpunkterna var farmakokinetik (PK), ORR, duration of response (DOR),Disease control rate (DCR), progressionsfri överlevnad (PFS) och duration of stable disease (SD).
dosering med sotorasib i denna studie började med 180 mg. Dosen eskalerades från den låga dosen till 360 mg, 720 mg, följt av 960 mg. Tre patienter i studien fick dosen 180 mg, 16 patienter behandlades med sotorasib 360 mg, 6 patienter fick 720 mg och 34 patienter fick dosen 960 mg.
patienterna följdes av behandling med sotorasib under en median på 11,7 månader (intervall, 4,8-21,2). Vid tidpunkten för dataavbrott fortsatte 14 patienter behandlingen, 35 hade sjukdomsprogression, 5 hade dött.
vid utvärdering för den primära slutpunkten upptäckte utredarna inga dosbegränsande toxiciteter eller behandlingsrelaterade dödsfall. Behandlingsrelaterade biverkningar (TRAEs) observerades hos 66,1% av den totala populationen. TRAEs var grad 3 eller högre i svårighetsgrad i 18,6%.
de vanligaste trae: erna var diarre (25, 4%), alanintransferas (alat) ökade (20, 3) och aspartattransferas (ASAT) ökade (20, 3). De vanligaste Traesna av grad 3 inkluderade alat-ökning (10,2%), diarre (5,1%), ASAT-ökning (5,1%) och alkalisk fosfatasökning (3,4%). Det noterades också att dessa TRAEs var reversibla hos alla utom 1-patienter. De patienter vars TRAEs var omvända fortsatte säkert behandlingen med sotorasib.
tumörbörda vid dataavbrott jämfört med baslinjemätningar visade en minskning efter behandling med sotorasib hos 71,2% av patienterna. ORR på 32, 2% (95% ki, 20, 6% -45, 6%) bestod av alla partiella svar (PRs) och 55, 9% av patienterna hade SD. Däremot observerades progressiv sjukdom hos 8,5% av befolkningen. Den totala DCR var 88,1% (95% ki, 77,1% -95,1%).
av patienterna som hade svar på sotorasib var median DOR 10, 9 månader (intervall, 1, 1+ till 13, 6) och MEDIANDURATIONEN för SD var 4, 0 månader (intervall, 1, 4 till 10, 9+). Median PFS var 6,3 månader (intervall, 0,0+ till 14,9).
förutom CodeBreak 100 är inriktning på KRAS i NSCLC ett område med aktiv forskning, särskilt med sotorasib.1 för närvarande rekryterar den kliniska fas 3 multicenter CodeBreak 200-studien (nct04303780) av sotorasib i kombination med docetaxel patienter med lokalt avancerad och oreserverbar eller metastatisk NSCLC med KRAS G12C-mutationer som är 18 år med en ECOG-prestationsstatus på minst 1 och som tidigare behandlats. Den primära slutpunkten för studien är PFS, och de sekundära slutpunkterna inkluderar OS, ORR, patientrapporterade resultat, livskvalitet, DOR, tid till svar, DCR och säkerhet.
Adagrasib
i en klinisk fas 1/2 multiexpansionskohortstudie (KRYSTAL-1, NCT03785249) utvärderades adagrasib hos patienter med avancerade solida tumörer som innehöll kras G12C-mutationer.6
från fas 1-dosupptrappningsdelen av studien bestämdes att den maximalt tolererade dosen (MTD) av adagrasib var 600 mg två gånger dagligen. Medlet administrerades vid 600 mg-nivån som monoterapi till 18 patienter med NSCLC i fas 1b-segmentet i studien. Medlet administrerades också i kombination med antingen pembrolizumab (Keytruda), afatinib (Gilotrif) eller cetuximab (Erbitux) i olika expansionskohorter. Fas 1-primärändpunkterna var säkerhet, MTD, PK och den rekommenderade fas 2-dosen.
fas 2-segmentet av KRYSTAL-1 tittade på adagrasib monoterapi hos 61 patienter med NSCLC, som utvärderades för den primära slutpunkten för ORR per RECIST 1.1, liksom den sekundära slutpunkten för säkerhet.
behörighetskriterier för denna fas 1/2-studie noterade att patienter måste ha en fast tumör med en KRAS G12C-mutation, resecerbar eller metastatisk sjukdom, behandlade eller stabila hjärnmetastaser, och patienter måste ha utvecklats på eller efter behandling med en PD-1/PD-L1-hämmare efter eller i kombination med kemoterapi för patienter med NSCLC.
i tidigare djurmodeller demonstrerade adagrasib gynnsam PK med grotta på 2,63 oc/oc, vilket var 2,5 gånger över måltröskeln för full dosintervall. Efter denna prekliniska forskning visade agenten också tolerabel säkerhet och tidig effekt.
poolade data om svar på adagrasib visade en ORR på 43% hos de 14 utvärderbara patienterna som behandlades med monoterapi i fas 1/1b-segmenten, som inkluderade PRs i 43% och SD i 57%, för en DCR på 100%. Och bland alla patienter som behandlades med den rekommenderade fas 2-dosen med adagrasib monoterapi i alla delar av studien var ORR 45% med PRs i 45% och SD i 51%, för en DCR på 96%. Med en median behandlingstid på 8,2 månader (intervall 1,4-13.1+) påpekade Li att jämfört med baslinjen ledde adagrasib till en minskning av patienternas tumörbörda.
som av data cutoff för dessa poolade data, 83% av patienterna som svarade har inte utvecklats och förblir på studien. Dessutom får 65% fortfarande adagrasib.
behandling med adagrasib i KRYTAL-1 ledde till TRAEs av någon grad hos 85% av befolkningen, liksom grad 3/4 TRAEs i 30% och grad 5 TRAEs i 2%. De vanligaste Traesna var illamående (54%), diarre (51%), kräkningar (35%) och trötthet (32%). Den vanligaste händelsen av grad 3/4 var trötthet, som inträffade hos 6% av patienterna. Grad 5-händelserna inkluderade pneumonit hos 1 patient och hjärtsvikt hos 1 patient. Det noterades att 7,3% av TRAEs ledde till att behandlingen med adagrasib avbröts.
dessa befintliga data kring inriktning KRAS är bara början på vad som finns i butik för fältet. Kommande studier som utforskar kras-hämning inkluderar fas 1-studier av undersökningsmedel JNJ-74699157 och GDC-6036 som behandling av patienter med KRAS G12C-mutationer och en fas 1-studie av BI 1701963 som behandling av patienter med pan-KRAS-mutationer.
1. Li BT. Nya mål i lungcancer: KRAS och HER2. Presenterad på: 15: e årliga New York lungcancer Symposium; 7 November 2020; virtuell.
2. Selbo RJC, Kibbelear RE, Daliesio O, et al. K-ras Onkogenaktivering som en prognostisk markör i adenokarcinom i lungan. N Engl J Med. 1990;323(9):561-565. doi: 10.1056 / NEJM199008303230902
3. Han är en av de mest kända. Kras-G12C-mutation är associerad med dåligt resultat vid kirurgiskt resekterat lungadenokarcinom. J Thorac Oncol. 2014;9:1513-1522. doi: 10.1097/JTO.0000000000000305
4. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutationer i epidermal tillväxtfaktorreceptorn och i KRAS är prediktiva och prognostiska indikatorer hos patienter med icke-småcellig lungcancer som behandlas med kemoterapi ensam och i kombination med erlotinib. J Clin Oncol. 2005;23(25):5900-5909. doi: 10.1200/JCO.2005.02.857
5 Hong DS, Bang Y, Barlesi F, et al. Hållbarhet av klinisk nytta och biomarkörer hos patienter (pts) med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) behandlad med AMG 510 (sotorasib). Ann Oncol. 2020; 31 (suppl_4): S754-S840. doi: 10.1016 / j. annonc.2020.08.1571
6. Janne PA, Rybkin II, Spira AI, et al. KRYSTAL-1: aktivitet och säkerhet för adagrasib (mrtx849) vid avancerad/metastatisk icke–småcellig lungcancer (NSCLC) som hyser KRAS G12C-mutation. Presenterad på: ENA 2020 EORTC NCI AACR 32: e Symposium; 24-25 oktober 2020. Abstrakt LBA-03.
