Vad är Kaposis sarkomassocierat herpesvirus (KSHV) eller humant herpesvirus 8 (HHV8)?
KSHV är ett virus som tillhör familjen herpesvirus, som har sju andra medlemmar som infekterar människor. Herpesvirus är en grupp liknande virus, varav de flesta är extremt vanliga infektioner som du förmodligen har utsatts för. Vissa herpesvirus orsakar sjukdomar medan infektion med andra i allmänhet inte orsakar symtom. Lekbegreppet ” herpes ”hänvisar vanligtvis till herpesvirus typ 1, vilket orsakar munsår på läpparna (mer än 90% av människor är smittade med herpesvirus typ 1) eller herpesvirus typ 2, som är en sexuellt överförbar sjukdom som orsakar” munsår ” på könsorganen (cirka 25% av amerikanska vuxna är infekterade med herpes typ 2). Eftersom både herpes typ 2 och KSHV är sexuellt överförda (åtminstone i utvecklade länder) infekterar de främst vuxna.
KSHV upptäcktes 1994 och så vår förståelse av det är bara början. Viruset har två namn som vanligtvis används: KSHV som är dess beskrivande namn och HHV8 som är dess formella namn. Båda namnen är i huvudsak utbytbara. KSHV skiljer sig från herpes typ 1 och 2 genom att det orsakar en blodkärlscancer som kallas Kaposis sarkom (KS), ett lymfom (en cancer i lymfocyten) som kallas kroppshålsbaserat lymfom och vissa former av svår lymfkörtelförstoring, kallad Castlemans sjukdom. Några tidiga vetenskapliga rapporter föreslog att det också kan orsaka multipelt myelom, men många forskare tror nu att detta är mycket osannolikt.
KSHV skiljer sig helt från HIV-viruset som orsakar AIDS, även om KSHV-relaterade sjukdomar ofta förekommer bland AIDS-patienter. I Nordamerika har förmodligen mindre än 10% av den allmänna befolkningen smittats med KSHV och frekvensen kan till och med vara lägre. Andelen KSHV-infektion i den allmänna befolkningen i Medelhavsländerna (Italien, Grekland, Israel, Saudiarabien) är högre än i Nordamerika och Nordeuropa. Vuxna populationer i vissa delar av Afrika har mycket höga infektionshastigheter (>50%). I flera avseenden verkar de globala mönstren för KSHV-infektion likna de för hepatit B-viruset, även om vi fortfarande befinner oss i ett tidigt skede av att förstå epidemiologin för KSHV.
hur överförs det?
detta virus verkar kunna överföras på flera olika sätt. Det kan överföras genom sexuell kontakt, som herpes typ 2. Gay och bisexuella män är mest mottagliga för infektion i USA och andra delar av den utvecklade världen. För homosexuella och bisexuella män har ”djupkyssning” (sätter in tungan djupt i partnerns mun) ansetts vara en riskfaktor. Andra forskare misstänker att oral-genital eller oral-anal kontakt kan spela en roll i överföringen. En riskfaktor för KSHV, liksom andra sexuellt överförbara sjukdomar, har ett stort antal sexpartners. KSHV-infektionshastigheter så höga som 25-35% har hittats bland vissa samhällen av homosexuella män. KSHV-infektionshastigheten bland homosexuella män har förmodligen minskat dramatiskt sedan början av 1980-talet med utbredd användning av säkra sextekniker. Det är dock helt felaktigt att anta att KSHV bara är en infektion hos homosexuella män. Det är okänt om det kan överföras sexuellt bland heterosexuella eller om andra icke-sexuella vägar är framträdande. Vår bästa gissning är detkan också överföras genom heteroseksuell genital-genital sex, men det här är mycket mindre effektivt än homosexuell kontakt. Oavsett, säker sex praxis förmodligen förhindra överföring av KSHV.
KSHV överförs också troligen till viss del via icke-sexuella vägar, kanske från oral kontakt (kyssar), särskilt i Medelhavet och afrikanska länder. I Afrika (till skillnad från USA och Europa) sprider KSHV-infektion genom tillfällig kontakt bland barn och unga vuxna. Återigen är det exakta sättet på vilket viruset överförs inte känt med säkerhet, men det kan ha att göra med oral kontakt. Överföring direkt från en gravid mamma till hennes foster verkar vara sällsynt, även om mycket små barn kan smittas efter födseln, särskilt i Afrika. Detta är en vanlig egenskap för vissa herpesvirus genom att infektion med dessa virus är generell och uppträder i en tidig ålder i fattiga länder. När socioekonomisk status och hygien förbättras i ett samhälle förekommer infektioner mindre ofta och i genomsnitt är första exponeringen senare än i utvecklingsländer.
KSHV kan överföras under organtransplantation. Cirka 1 av 500 transplanterade patienter utvecklar KS efter transplantation. Några av dessa patienter smittades genom att ta emot ett infekterat organ medan andra smittades innan de fick transplantationen. Även om donatorscreening kan minska transplantationsöverföringen i framtiden är detta för närvarande inte allmänt tillgängligt. Nyligen har studier föreslagit att KSHV kan överföras genom nåldelning bland droganvändare men det är mycket mindre effektivt än andra virus som hepatit B-virus.
vad händer om du är infekterad med KSHV?
för de flesta personer, förmodligen inte mycket. Det är mycket troligt att över 95% av personer som är friska och smittade med KSHV inte har symtom och aldrig kommer att göra det. Men en gång utsatt för KSHV är infektion förmodligen livslång och immunsystemet hos friska vuxna håller viruset i kontroll på extremt låga nivåer. Detta är mycket vanligare att man skulle kunna tro och är förmodligen sant för ett antal virus, inklusive de sju andra herpesvirus. Alla människor är mänskliga virus chimärer och har varit i miljontals år. Det är trevligt attvet att du aldrig är ensam.
det verkliga problemet med KSHV uppstår när en infekterad person blir immunsupprimerad. Detta sker bland transplanterade patienter och patienter som får kemoterapi. Men mest framträdande är det ett stort problem för personer med AIDS. KS var hudcancer som karaktären som Tom Hanks spelade i Philadelphia utvecklade, vilket fick honom att få sparken av sin advokatbyrå. Upp till 50% av AIDS-patienterna tidigt i AIDS-epidemin utvecklade KS (andelen är mycket lägre nu). Därför har denna cancer blivit nära associerad med AIDS, även om den också kan förekomma hos personer utan HIV-infektion. Det finns goda bevis för att om någon är infekterad med KSHV och blir immunsupprimerad, är deras chanser att utveckla kliniskt detekterbar sjukdom på grund av KSHV högre än för andra vanliga virusinfektioner, såsom Epstein-Barr-virus.
infektion med KSHV diagnostiseras med ett blodprov och ett antal forskargrupper försöker hitta den optimala metoden för virusdetektering. Ingen av de nuvarande analyserna har lämnats in till FDA för godkännande ännu och testning är därför inte allmänt tillgänglig utom på forskningsbasis. När en lämplig analys har utvecklats måste svåra frågor om vem som ska testas och vad ska de göra om de är KSHV-positiva behandlas.
det verkar nu troligt att tidigt i AIDS-epidemin fanns faktiskt två samtidiga virusepidemier: den välkända epidemin av HIV och en andra ’tyst’ epidemi av KSHV. Endast de personer som blev immunsupprimerade av HIV utvecklade KS. KSHV är förmodligen mindre överförbar än HIV, det är säkert sant från blodprodukter och dela nålar, och så var det bara andelen personer som utvecklade AIDS smittade med KSHV och utvecklade KS. Homosexuella och bisexuella män var mest mottagliga för infektion med båda virusen och KS-nivåerna i denna grupp översteg kraftigt de för andra AIDS-patienter. Men om KSHV-epidemin inte hade inträffat skulle samma HIV-patienter ha utvecklat AIDS. De skulle bara inte ha utvecklat KS som en manifestation av AIDS (AIDS-KS) men de skulle ha varit mottagliga för andra opportunistiska infektioner. Detta verkar vara fallet nu i Thailand där KSHV är ovanligt och få Thailändska AIDS-patienter utvecklar KS.
KSHV-relaterad sjukdom kan också förekomma hos personer utan uppenbar immunbrist, men detta är sällsynt och förekommer främst bland äldre män. Äldre homosexuella män utan HIV-infektion utvecklar KS oftare än äldre heterosexuella män utan HIV, förmodligen eftersom viruset är vanligare i denna population. Före AIDS-epidemin inträffade mindre än 5 KS fall per miljon befolkning per år, och de flesta var hos personer över 65 år. Sällsyntheten hos KS hos friska vuxna beror förmodligen på det faktum att KSHV-infektion är ovanlig och få personer med intakta immunsystem utvecklar detekterbar KS-sjukdom även när de smittas. KS i en annars frisk vuxen är ofta en långsamt växande tumör som kan kontrolleras genom kirurgi eller strålbehandling appliceras lokalt på platsen för tumören.
den afrikanska epidemin
det har förekommit en stor epidemi av KS i vissa delar av Afrika, särskilt östra och Södra Afrika, samtidigt med den afrikanska HIV-pandemin. KS är nu den vanligaste tumören som rapporterats i flera afrikanska cancerregister. Medan de flesta afrikanska ks-patienter också är HIV-infekterade, har dessa områden också världens högsta andel av denna sjukdom för icke-HIV-infekterade personer.
KS i barndomen är praktiskt taget obefintlig i Nordamerika eller Europa, men det kan förekomma i vissa områden i Afrika. Till skillnad från vuxna som vanligtvis har en långsamt växande och ofta kontrollerbar form av KS är childhood KS aggressiv och snabbt dödlig. Ett effektivt vaccin för att förhindra KSHV-infektion är den bästa och enda praktiska metoden för att hantera detta problem. Utvecklingen av vacciner mot sjukdomar i fattigare länder är ett kroniskt problem eftersom det finns lite ekonomiskt incitament för deras utveckling. Vidare måste bördan av KSHV-infektion i dessa länder noggrant vägas mot andra folkhälsoproblem som diarre, mässling, HIV och tuberkulos, där begränsade folkhälso dollar kan ha större inverkan. Ändå bör utveckling av prisvärd, säker och effektiv behandling för Afrikansk barndom KS förbli ett viktigt och uppnåeligt mål.
finns det en behandling av KSHV?
befintliga terapier, även om de ofta är effektiva, tumörcellerna snarare än viruset. Ett hopp är att ett antiviralt läkemedel som är relativt giftfritt kan hittas för att döda viruset och återställa tumörcellerna till det normala. Läkemedel har utvecklats för att behandla andra herpesvirusinfektioner, och några av dessa läkemedel, såsom ganciklovir, är mycket effektiva för att förebygga KS, men det är inte klart om de kan behandla tumörer som redan finns. Effektiva behandlingsregimer mot HIV har också visat sig vara dramatiskt effektiva för många fall av AIDS-KS. Behandling av den underliggande immunbristen verkar vara det optimala tillvägagångssättet (för närvarande) för att kontrollera tumören orsakad av KSHV. I många fall av svår AIDS-KS kommer behandling med effektiv antiHIV-behandling att få KS-tumörerna att helt regressera.
det finns inget vaccin för KSHV och det finns för närvarande lite kommersiellt intresse från vaccin-eller läkemedelstillverkare för att utveckla dem. Eftersom detta virus verkar vara under utsökt kontroll av immunsystemet, bör det vara en mycket bra kandidat för ett framgångsrikt vaccin. Förhoppningsvis kommer denna situation att förändras de närmaste åren.
Vad är så intressant om KSHV?
bortsett från dess betydelse för olika mänskliga sjukdomar, visar sig KSHV vara ett fascinerande virus. KS hade trott bero på en infektion i årtionden, men ingen kunde framgångsrikt odla ”KS-agenten” direkt från tumörer. Det hittades genom att isolera sitt DNA direkt från en KS-tumör utan att odla viruset i laboratoriet, och det representerar en av en handfull nya agenter för mänsklig sjukdom som har upptäckts på detta sätt. Ännu viktigare visar det att det sannolikt kommer att finnas andra okända virus och bakterier som orsakar kroniska mänskliga sjukdomar. En av de stora triumferna i molekylärbiologirevolutionen var utvecklingen av verktyg som gjorde det möjligt för oss att upptäcka nya agenter på detta sätt.
det finns goda skäl för forskare att ha ett stort intresse för KSHV. Virus i allmänhet har anpassat sig över miljontals år av evolution för att insinuera sig i arbetet hos värdcellerna de infekterar. Ofta kommer virala proteiner mycket exakt att binda till cellulära proteiner för att förändra cellen till förmån för det invaderande viruset. Många virus som orsakar tumörer, såsom KSHV, har virala proteiner (onkoproteiner) som binder till och hämmar cellulära proteiner för att kontrollera celltillväxt. Dessa cellproteiner förhindrar normalt tumörer från att utvecklas och kallas tumörsuppressorproteiner. Flera av de viktigaste tumörsuppressorproteinerna upptäcktes först eftersom de antagoniserades av virala onkoproteiner. Sedan dess har det blivit klart att olika tumörsuppressorproteiner är involverade i att förhindra att alla cancerformer uppstår, inte bara cancer som orsakas av virus.
cancer är helt enkelt gjorda av celler som har fortsatt att växa utöver normala gränser. Detta kan inträffa om mutationer eller virus har avbrutit signaler som borde ha sagt till cellen att sluta dela eller om cellen lever längre än den borde så att det finns en onormal ackumulering av celler. Vanligtvis är båda dessa processer onormala i cancerceller (vattenkranen är påslagen och det finns ett stopp i avloppet). Det finns hundratals proteiner kodade av gener som potentiellt kan påverka dessa processer spridda över det mänskliga genomet. Vidare uppstår cancer från olika kombinationer av dessa gener som är aktiva eller inaktiva och så är processen att förstå den grundläggande grunden för tumörgenes skrämmande. Men virus har små genom och det är lättare att titta på virala onkoproteiner i olika kombinationer för att se hur de påverkar cellernas tillväxt. Om vi vet exakt hur ett virus orsakar en cancer, kommer vi sannolikt att hitta nya viktiga kontrollpunkter för att förhindra icke-virala cancerformer också.
de onkogener som de flesta virus bär är så högt utvecklade och specialiserade att vi inte lätt kan gissa deras funktioner. Nuvarande kunskap om dessa virusgener kommer från år av svår och noggrann forskning. KSHV, dock, är ” lätt pickins.”I stället för att utveckla sina egna onkoproteiner har KSHV stulit många gener från värdcellen (en process som kallas ”molekylär piratkopiering” eller ”molekylär mimik”). De enda andra två mänskliga virusen som kommer nära graden av molekylär piratkopiering som visas av KSHV är smittkoppsvirus (som är nästan utrotat förhoppningsvis) och dess relativa molluscum contagiosumvirus. Dessa KSHV-gener är lätt igenkännliga för cellbiologer eftersom de kontrollerar viktiga aspekter av cellreglering, vilket gör att cellen kan replikeras, för att förhindra celldöd och för att stänga av immunsvar i infekterade celler. Evolution har skräddarsydda KSHV-proteiner för att störa den mänskliga cellen och biologer som inte har något intresse av virus i sig kommer sannolikt att hitta dem intressanta som verktyg för att störa cellulära vägar.
Varför har vissa virus, som KSHV, utvecklats för att orsaka cancer medan andra virus inte gör något värre än att orsaka förkylning? Ännu mer förvirrande, vissa virus som adenovirus orsakar fulminant cancer hos vissa djur och kalla symtom hos andra. Vårt laboratorium arbetar under hypotesen att detta beror på att celler använder några av tumörsuppressorproteinerna för att göra dubbeltjänst för att både kontrollera tumörer och eliminera virusinfektion.
när ett virus infekterar en cell är det lite mer än en sträng nukleinsyra och det bästa sättet att stoppa denna nukleinsyra från att dela och så småningom infektera andra celler är att stänga av all replikering av nukleinsyror. Det är också precis vad celler gör för att stoppa sig från att dela sig. Vidare, om kontroll av nukleinsyrareplikation inte fungerar, kan cellen också döda sig genom en specifik mekanism som kallas apoptos. Denna form av cellulär seppuku kan effektivt användas för att befria värden av virusinfekterade celler. Celler som har tappat kontrollen över replikering genom en mutation genomgår också apoptos som ett naturligt försvar mot cancer. Men om viruset slår tillbaka genom att stjäla proteiner som normalt stänger av dessa försvar, kan det av misstag utlösa en cell under de rätta omständigheterna att bli en cancercell. Detta är oavsiktligt i den meningen att virusgenerna förmodligen inte är avsedda att orsaka tumörer, eftersom att döda din värd är ett dåligt sätt att säkerställa din överlevnad även om han eller hon försöker döda dig.
men när värden är immunsuppresserad eller har mutationer i andra tumörsuppressorgener, eller om viruset infekterar ett djur som inte är dess naturligt anpassade värd, kan balansen skifta mot tumörbildning. Detta är en anledning till att forskare är oroade över den nya introduktionen av virus i den mänskliga befolkningen från djurreservoarer. Denna hypotes är fortfarande på scenen av informerad spekulation, men det finns betydande bevis för att stödja detta från både KSHV och andra tumörvirus. I alla fall är det därför KSHV är så intressant.
för att lära dig mer om KS och KSHV:
AIDS Knowledge Database
följande är vetenskapliga artiklar om KSHV tillgängliga på de flesta medicinska bibliotek:
Chang, Y., Cesarman, E., Pessin, ms, Lee, F., Culpepper, J., Knowles, dm och Moore, PS (1994). Identifiering av herpesvirusliknande DNA-sekvenser i AIDS-associerad Kaposis sarkom. Vetenskap. 265, 1865-69.
Moore, P. S., Boshoff, C., Weiss, ra och Chang ,Y. (1996). Molekylär mimik av humana cytokin-och cytokinresponsväggener av KSHV. Vetenskap. 274 (5293), 1739-1744.
Russo, J. J., Bohenzky, R. A., Chien, M. C., Chen, J., Yan, M., Maddalena, D., Parry, J. P., Peruzzi, D., Edelman, I. S., Chang, Y. och Moore, P. S. (1996). Nukleotidsekvens av Kaposis sarkomassocierat herpesvirus (HHV8). Proceedings av National Academy of Sciences, USA. 93 (25), 14862-7.
kanon MJ, Dollard SC, Smith DK, Klein RS, Schuman P, rik JD, Vlahov D, Pellett PE. Blodburen och sexuell överföring av humant Herpesvirus 8 hos kvinnor med eller i riskzonen för humant immunbristvirusinfektion. N Engl J Med. 2001 Mar 1;344 (9): 637-643.
John Pauk, Meei-Li Huang, Scott J. Brodie, Anna Wald, David M. Koelle, Timothy Schacker, Connie Celum, Stacy Selke, Lawrence Corey, mukosal utsöndring av humant Herpesvirus 8 hos män .New England Journal of Medicine-9 November 2000-Vol. 343, nr 19.
allmänna recensioner:
Karen Antman, Yuan Chang , medicinska framsteg: Kaposis sarkom. New England Journal of Medicine-6 April 2000-Vol. 342, nr 14: 1027-38
Boshoff, C. och Weiss, ra (1997). Etiologi av Kaposis sarkom: nuvarande förståelse och konsekvenser för terapi. Molekylär Medicin Idag. 3 (11), 488-94.
Boshoff, C. och Moore, P. S. (1998). Kaposis sarkomassocierat herpesvirus: en nyligen erkänd patogen. I A ’AIDS klinisk granskning 1997 / 1998A” (P. A. Volberding och Ma Jacobson, Red.), s. 323-347. Marcel Dekker, Inc, New York.
Cesarman, E. Och Knowles, D. M. (1997). Kaposis sarkomassocierat herpesvirus: ett lymfotropiskt humant herpesvirus associerat med Kaposis sarkom, primärt effusionslymfom och multicentrisk Castlemans sjukdom. Seminarier i Diagnostisk patologi. 14 (1), 54-66.
Ganem, D. (1997). KSHV och Kaposis sarkom: slutet på början? Cell. 91, 157-60.
Moore, P. S. och Chang, Y. (1998). KSHV-kodade onkogener och onkogenes. Tidskrift för National Cancer Institute . 23, 65-71.
Moore, P. S. och Chang, Y. (1998). Kaposis sarkom( KS), ks-associerat herpesvirus och kriterierna för orsakssamband i molekylärbiologins ålder. American Journal of Epidemiology . 147, 217-221.
Moore, P. S. och Chang, Y. (1998). Antiviral aktivitet av tumör-suppressorvägar: ledtrådar från molekylär piratkopiering av KSHV. Trender inom genetik . 14 (4), 144-50.
Offermann, M. K. (1996). HHV-8: Ett nytt herpesvirus associerat med Kaposis sarkom. Trender inom mikrobiologi. 4 (10), 383-6.
Tappero, J. W., Conant, M. A., Wolfe, S. F. och Berger, T. G. (1993). Kaposis sarkom: epidemiologi, patogenes, histologi, kliniskt spektrum, iscensättningskriterier och terapi. J. Am. Acad. Dermatol. 28, 371-95. (Innan KSHV upptäcktes).
Mer Detaljerad:
Schulz, TF, Chang, Y. och Moore, P. S. (1998). Kaposis sarkomassocierat herpesvirus (KSHV/HHV8). I ”mänskliga tumörvirus” (D. J. McCance, Red.), s. 87-134. ASM Press, Washington D. C.
