6.1. SGLT2-hämmare
SGLT2 är mycket specifikt för (flera författare anser att det bara finns i) njurens proximala tubuler, jämfört med sglt1 eller GLUT2, därför är det ett föredraget mål för mer specifika njurfarmakologiska ingrepp. Således har tanken på att störa aktiviteten hos SGLT2 fått mycket uppmärksamhet .
hämning av SGLT2-transportören återställer reabsorptionssystemet genom att sänka tröskeln för glykosuri, vilket resulterar i korrigering av hyperglykemi . Minskning av blodsockernivån kan förbättra insulinresistensen i muskler genom att öka insulinsignalering, GLUT4 och glykogensyntasaktivitet .
historien om SGLT2-hämmare börjar 1835 när phlorizin hittades i äppelträdets rotbark . Många år efter visade det sig vara en icke-specifik SGLT1 och SGLT2 och det kunde öka glukosuri och minska blodsockernivån och normalisera insulinkänsligheten i en pankreatektomiserad djurmodell av T2DM . Ändå kunde det inte bli en behandling för diabetes på grund av många biverkningar. Att vara icke-selektiv och hämma SLGT1 vid tarmborstgränsen kan orsaka allvarliga problem med absorptionen av dietglukos. Hämning av SGLT1 kan resultera i glukos–galaktosmalabsorption och orsaka diarre, händelser som förekommer naturligt vid sglt1-brist . Vidare absorberas phlorizin dåligt i tarmen och hydrolyseras snabbt till phloretin, ett ämne som blockerar GLUT1, vilket leder till störningar i glukosupptag i flera vävnader . Mycket specifika hämmare av SGLT2 har därefter utvecklats för att övervinna några av dessa brister.
Ellsworth et al upptäckte en grupp C-arylglykosider som inkluderar dapagliflozin och kanagliflozin . De är resistenta mot nedbrytning som produceras av enzymerna i mag-tarmkanalen av glykosidas. Dessutom har dapagliflozin en mycket hög känslighet för SGLT2 jämfört med SGLT1, vilket blockerar renal glukosreabsorption med nästan 40-50%. Med denna behandling kan de utsöndras upp till 80-85 g glukos per dag . Kliniska studier som utvärderar behandlingen med dapagliflozin, antingen som monoterapi eller i samband med metformin eller med insulin hos personer med T2DM har visat dess effekt för att minska glukos-och HbA1c-nivåerna . Farmakokinetik och biotillgänglighet för dapagliflozin påverkas inte av en fettrik måltid och det finns inga rapporter om interaktioner med flera andra läkemedel som används vid behandling av T2DM .
humanstudier som analyserar kanagliflozin är mer begränsade än för dapagliflozin. Det har indikerats att båda läkemedlen har liknande terapeutiska egenskaper . Kanagliflozin kan inducera en viktig, dosberoende minskning av den genomsnittliga njurglukoströskeln till cirka 60 mg/dl (3, 33 mmol/l) .
det finns många andra SGLT2-hämmare inklusive sergliflozin, remogliflozin, ipraglifozin och empagliflozin. Några av dem, såsom ipraglifozin och empagliflozin, testas i fas III-studier och lovar mycket bra resultat medan andra föreningar har besviken i kliniska prövningar på grund av möjliga biverkningar (sergliflozin) eller mottaglighet för hydrolys med hjälp av enzymer av glukosidas (sergliflozin och remogliflozin) .
som redan nämnts gav patienter som diagnostiserades med FRG ofta högre uringlukosutsöndring på nästan 120 g per dag. Det är fortfarande oklart varför behandling med SGLT2-hämmare inte kan uppnå samma nivåer av glykosuri även när de maximala doserna används. Dessutom kan SGLT2-null-möss bara återabsorbera upp till en tredjedel av den filtrerade glukosen , men personer som tar dapagliflozin återabsorberar ~50% vid de högsta doserna. Dessutom blockerar den icke-selektiva hämmaren phlorizin fullständigt reabsorptionen. En möjlig förklaring kan vara att SGLT1 har en större roll i njurarna än vad man tidigare föreställt sig . Det finns några teorier som inkluderar antisensnukleotidteknik för att slå ut SGLT2 för att uppnå en högre grad av blockad av glukosreabsorption än SGLT2-hämning. Preliminära data från patienter med T2DM med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion indikerar att SGLT2-hämning bestämmer proportionellt mindre glykosuri än hos patienter med bevarad njurfunktion . Dessa fynd bekräftar att en låg GFR hos patienter med T2DM åtföljs av en jämförbar förlust av tubulär absorptionsförmåga som representerar den förväntade konsekvensen av nefronförlust .
tillvägagångssättet att sänka hyperglykemi i T2DM genom att blockera glukosreabsorption har många attraktioner. En av dem representeras av aktiviteten hos SGLT2-hämmare som inte är beroende av bukspottskörteln-cellfunktion, som försämras över tiden. Detta är den enda klassen av droger som presenterar denna verkningsmekanism. Andra läkemedel som insulinsekretagoger och insulinsensibilisatorer (tiazolidindioner och metformin) beror på insulinsekretion. Insulinets oberoende av deras verkan indikerar att risken för hypoglykemi är mycket låg .
som en konsekvens kan levern reagera på den inducerade glykosuri genom att öka glukosfrisättningen. Mekanismen för ökad leverglukosutsöndring är inte väl förstådd. Den relativa lilla minskningen av plasmaglukos men även insulinkoncentrationer efter massiv glykosuri kan stimulera endogen glukosfrisättning. Andra ytterligare mekanismer är inte uteslutna. Dessutom minskar glukosproduktionen vanligtvis inte tillräckligt för att uppnå och upprätthålla normala glukosvärden hos patienter med T2DM behandlade med SGLT2-hämmare . Anpassning av glukosmetabolism till massiv glykosuri behöver ytterligare undersökning.
osmotisk diurese åtföljer glykosuri. Det detekteras vanligtvis en ökning av urinproduktionen med akut SGLT2-hämning; medan kronisk administrering av SGLT2-hämmare åtföljs av en överskott av urinvolym på 200-600 ml per dag. Som en konsekvens noteras hematokritökningar men de är måttliga och kliniska tecken på volymutarmning, såsom takykardi och ortostatisk hypotension, uppfylls sällan .
SGLT2-hämmare bestämmer glukos-och natriumreabsorptionsblockering och natriures förekommer också. Förändringar i serumnatriumkoncentrationen är inte frekventa med kronisk SGLT2-inhibering eftersom vid nefronnivån bestämmer minskad natriumreabsorption i det proximala segmentet ökningen av natriumavgivning till den juxtaglomerulära apparaten och inhiberingen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) uppträder. I experimentella diabetiska råttor som matades med en högsaltdiet kan SGLT2-hämning förhindra blodtrycksökning. Denna effekt kan motverkas av en aktivering av RAAS om volymutarmning uppträder som en följd av överdriven diurese. SGLT2-hämning hos patienter med T2DM bestämmer också minskningen av blodtrycksnivåerna (med 2-5 mmHg) . De möjliga förklaringarna kan vara förbättrad natriures och RAAS-deaktivering . Eftersom de flesta individer med T2DM också uppvisar högt blodtryck, är denna effekt av stor betydelse i klinisk praxis.
flera kliniska fas III-studier med dapagliflozin rapporterade minskningen av serumurinsyrakoncentrationer . Natrium och urat hanteras tillsammans under flera fysiologiska omständigheter, och även som svar på flera läkemedel såsom diuretika och antihypertensiva medel. Flera natriumberoende fosfattransportörer kan också utsöndra urat i urinen. Därför förklaras utsöndringen av urat bestämd av SGLT2-hämmare av denna mekanism. GLUT9 kan representera en alternativ förklaring. GLUT9 representerar en antiporter som utbyter glukos mot urinsyra; hans två isoformer verkar tillsammans för att återabsorbera glukos från tubuli lumen i utbyte mot urinsyra .
en annan viktig effekt av SGLT2-hämning är viktminskning. Kliniska prövningar på patienter med T2DM har rapporterat en minskning med 2,5–4,0% kroppsvikt . Först är denna viktminskning främst på grund av vätskeutarmning, men snart efter det framträder förlusten av subkutana och viscerala depåer av fettvävnad. Denna effekt orsakas av en viktig kaloriförlust genom urinen. Ändå förblir kroppsviktnedgången konstant efter flera månaders behandling .
kliniskt representeras den vanligaste och oönskade effekten av SGLT2-hämmare av hög förekomst av genitourinära infektioner. Dessa infektioner observerades oftare hos kvinnor än hos män som tog SGLT2-hämmare och tenderar att förekomma hos mottagliga personer; dessa inkluderar postmenopausala kvinnor, historia av urinvägsinfektioner eller dålig hygien. Intressant är att studier med dapagliflozin utöver metformin rapporterade en inte signifikant skillnad i förekomst av genitourinära infektioner mellan individer i placebo-och behandlingsgrupperna , medan skillnaden var signifikant hos patienter som fick dapagliflozin utöver insulin . Detta kan förklara en eventuellt ökad risk för denna negativa effekt hos patienter med avancerad T2DM (när immunfunktionen kan vara defekt) .
förekomsten av genitourinära infektioner tenderar att minska i tid, med långvarig behandling, när anpassningen till behandlingen är installerad eller uteslutning av mottagliga individer över tiden uppträder. Viktigare är att infektioner i övre urinvägarna, som tenderar att vara allvarligare än de i nedre urinvägarna, inte är frekventa, även om den rapporterade patientexponeringen för närvarande är för begränsad för att utesluta denna biverkning .
en annan rapporterad händelse var en mycket liten, men konsekvent, ökning av PTH-nivåer (<2.0 ng / l) tillsammans med ökad plasmafosfatkoncentration. Den ökade PTH kan indikera en mild form av sekundär hyperparatyreoidism men de tillgängliga studierna hittills erbjuder mycket få data om de långsiktiga effekterna av SGLT2-hämmare på benmetabolism, vilket ger plats för andra kliniska studier om denna viktiga fråga.
det har rapporterats om flera fall av blåscancer och bröstcancer hos patienter med T2DM som får behandling med dapagliflozin . Studier med ett stort antal patienter med olika SGLT2-hämmare krävs för att bedöma eventuella associerade ökade risker för bröst-eller blåscancer .
teoretiska säkerhets-och toleransproblem inkluderar också nedsatt njurfunktion . Även om det hittills inte finns några data som indikerar att SLGT2-hämmarna skulle bestämma eller vara ansvariga för försämring av njurfunktionen, har de få kliniska studierna som undersöker dessa läkemedel relativt kort varaktighet (6-12 månader). Dessutom spekulerar flera författare att SGLT2-hämmare kan spela en viktig roll för att förebygga diabetisk nefropati. För det första minskar förbättrad glykemisk kontroll risken för diabetisk nefropati och andra diabetiska komplikationer . För det andra, genom att öka mängden natrium i den juxtaglomerulära apparaten, kan användningen av SGLT2-hämmare bestämma en skyddande effekt på njurarna, oberoende av minskad glukos.
i T2DM minskar den höga mängden glukos och natrium som absorberas i den proximala tubulen mängden natrium som ska levereras till den juxtaglomerulära apparaten. Således aktiveras den glomerulo-tubulära återkopplingsreflexen; detta leder till högt renalt plasmaflöde, ökat intra-glomerulärt tryck och förhöjd GFR. Alla dessa processer kan inducera normal saltavgivning till den juxtaglomerulära apparaten; detta kan emellertid resultera i ökat intra-glomerulärt tryck. Alla dessa förändringar i renal hemodynamisk leder till renal hypertrofi och så småningom representeras resultatet av diabetisk nefropati . SGLT2-hämmare kan förhindra diabetisk nefropati genom att hämma den glomerulo-tubulära återkopplingsreflexen och därmed öka natriumtillförseln till den distala nefronen . Ändå är denna terapi kontraindicerad hos patienter med uppskattad GFR (eGFR) <45 mL/min/1, 73 m2 och måste användas i lägre doser vid EGFR på 45-60 mL/min/1, 73 m2 . Nya kliniska prövningar förväntas utvärdera effekten och säkerheten hos SGLT2-hämmare.
patogenesen av typ 2-diabetes kombinerar många defekter i många vävnader. Därför finns det inget enda antidiabetiskt läkemedel som kan kompensera alla metaboliska störningar, och en bra behandling för diabetes kommer att kräva användning av flera läkemedel i kombination. Med en unik farmakokinetisk och en speciell verkningsmekanism kan SGLT2-hämmarna användas inte bara som monoterapi utan också i kombination med för närvarande tillgängliga antidiabetika .
