Omim Entry – * 609132 – LYSINDEMETYLAS 1A; KDM1A

TEXT

metylering av histon H3 (se 602810) lys4 (H3K4) är en viktig epigenetisk modifiering involverad i genaktivering. H3k4 di – och trimetylering (h3k4me2 respektive h3k4me3) rester markerar transkriptionsstartställen för aktivt transkriberade gener, medan en hög nivå av h3k4-monometylering (H3K4me1) är associerad med förstärkarsekvenser. KDM1A och KDM1B (613081) är demetylaser av H3K4me1 och H3K4me2 och orsakar genförtryck (sammanfattning av Shao et al., 2014).

genom sekvensering av kloner erhållna från ett cDNA-bibliotek med storleksfraktionerad hjärna, Nagase et al. (1998) klonade KDM1A, som de kallade KIAA0601. Det härledda proteinet innehåller 886 aminosyror. RT-PCR detekterade uttryck av KDM1A i nästan alla testade vävnader, med högsta nivåer i njure och testis. Lite eller inget uttryck upptäcktes i bukspottkörteln och mjälten.

Shi et al. (2004) rapporterade att kdm1a-proteinet, som de kallade LSD1, har en N-terminal VIRVELDOMÄN, som finns i proteiner som är involverade i kromatinreglering, följt av ett FAD-bindande motiv och en aminoxidasdomän. Genom att söka efter proteiner med både aminoxidas-och VIRVELDOMÄNER identifierade de AOF1 (KDM1B) som ett humant LSD1-liknande protein, liksom flera LSD1-liknande proteiner i C. elegans, Drosophila, Arabidopsis och S. pombe.

Hakimi et al. (2003) identifierade en familj av multiprotein corepressor-komplex som fungerar genom att modifiera kromatinstruktur för att hålla gener tysta. Polypeptidkompositionen för dessa komplex innefattar en gemensam kärna av 2 subenheter, HDAC1 (601241) / HDAC2 (605164) och det FAD-bindande proteinet AOF2, som författarna kallade BHC110. Andra underenheter av dessa komplex inkluderar ZNF261 (300061), GTF2I (601679) och polypeptider associerade med cancerframkallande kromosomala translokationer.

posttranslationella modifieringar av histon N-terminala svansar påverkar kromatinstruktur och gentranskription. Shi et al. (2004) noterade att även om omfattningen av histonacetylering bestäms av både acetyltransferaser och deacetylaser, har det varit oklart om histonmetylering också regleras av enzymer med motsatta aktiviteter. De gav bevis för att LSD1, en kärnhomolog av aminoxidaser, fungerar som en Histon-demetylas och transkriptionell corepressor. LSD1 specifikt demetylerad H3K4, som är kopplad till aktiv transkription. Lysin demetylering inträffade via en oxidationsreaktion som genererade formaldehyd. Hämning av LSD1 genom RNA-interferens orsakade en ökning av h3k4-metylering och samtidig derepression av målgener, vilket tyder på att LSD1 undertrycker transkription via Histon-demetylering. Resultaten identifierade således ett histondemetylas konserverat från S. pombe till människa och avslöjade dynamisk reglering av histonmetylering av både histonmetylaser och demetylaser.

Forneris et al. (2005) fann att rekombinant humant LSD1 uppförde sig som ett typiskt flavoenzym av oxidoreduktas/oxidas-klassen in vitro. LSD1 katalyserade 2-elektronoxidationen av dess substrat och omvandlade syre till väteperoxid. De C-terminala 702-aminosyrorna i LSD1 innehöll det funktionella Histon-demetyleringsstället och tätt bunden FAD, vilket indikerar att de N-terminala aminosyrorna inte är avgörande för aktivitet eller kofaktorbindning. Forneris et al. (2005) noterade att generering av väteperoxid i kromatinmiljön kan gynna oxidativ skada av DNA och kan vara skadlig. De föreslog att LSD1 kanske inte fungerar som ett oxidas in vivo och att andra molekyler än syre kan fungera som elektronacceptorer i demetyleringsreaktionerna.

Shi et al. (2005) fann att rekombinant human LSD1 inte kunde demetylera nukleosomala substrat, men lsd1 renades från HeLa-celler demetylerade histoner oavsett om substraten var bulkhistoner eller histoner monterade i nukleosomer. Genom masspektrometri och Western blot-analys fann de att LSD1 associerad med ett komplex innehållande HDAC1, HDAC2, CTBP1 (602618), RCOR (607675), BHC80 (608325) och BRAF35 (HMG20B; 605535), bland andra. Inom denna grupp, Rcor positivt reglerad lsd1 Funktion in vitro, och BHC80 inhiberade RCOR / LSD1-medierad demetylering. Hyperacetylerade nukleosomer var mindre mottagliga för RCOR/LSD1-medierad demetylering, vilket tyder på att hypoacetylerade nukleosomer kan vara de föredragna fysiologiska substraten. Shi et al. (2005) föreslog att histondeacetylaser och LSD1 kan samarbeta för att generera en repressiv kromatinmiljö.

Lee et al. (2005) visade att BHC110-innehållande komplex visade en nära 5-faldig ökning av demetylering av histon H3K4 jämfört med rekombinant BHC110. Vidare kunde rekombinant BHC110 inte demetylera H3K4 på nukleosomer, men BHC110-innehållande komplex lätt demetylerade nukleosomer. In vitro rekonstitution av BHC-komplexet med användning av rekombinanta subenheter avslöjade en väsentlig roll för resten corepressor CoREST (607675), inte bara för att stimulera demetylering på kärnhistoner utan också främja demetylering av nukleosomala substrat. Lee et al. (2005) fann att nukleosomal demetylering var resultatet av CoREST som förbättrade sambandet mellan BHC110 och nukleosomer. Utarmning av CoREST i in vivo-cellodling resulterade i derepression av REST-responsivt genuttryck och ökad metylering av H3K4. Tillsammans, Lee et al. (2005) drog slutsatsen att deras resultat lyfter fram en viktig roll för CoREST vid demetylering av H3K4 både in vitro och in vivo.

Metzger et al. (2005) visade att LSD1 colocalized med androgenreceptorn (AR; 313700) i normal human prostata och prostatatumör. LSD1 interagerade med AR in vitro och in vivo och stimulerade AR-beroende transkription. Omvänt upphävde knockdown av lsd1-proteinnivåer androgeninducerad transkriptionsaktivering och cellproliferation. Kromatin immunoprecipitation analyser visade att AR och LSD1 bildar kromatinassocierade komplex på ett ligandberoende sätt. LSD1 lindrar repressiva histonmärken genom demetylering av histon H3 vid lysin-9 (H3K9), vilket leder till derepression av AR-målgener. Dessutom, Metzger et al. (2005) identifierade pargylin som en hämmare av LSD1. Pargylin blockerar demetylering av H3K9 med LSD1 och följaktligen AR-beroende transkription. Således erbjuder modulering av LSD1-aktivitet en strategi för att reglera AR-funktioner. Metzger et al. (2005) kopplade demetylering av ett repressivt histonmärke med AR-beroende genaktivering, vilket ger en mekanism genom vilken demetylaser kontrollerar specifikt genuttryck.

Wang et al. (2007) rapporterade att Histon lysin demetylas LSD1, en komponent i CoREST-CtBP (602618) corepressor komplex, krävs för sen cell härstamning bestämning och differentiering under hypofysen organogenes. LSD1 verkar verka främst på målgenaktiveringsprogram, såväl som i genförtrycksprogram, på grundval av rekrytering av distinkta lsd1-innehållande koaktivator-eller corepressorkomplex. Lsd1-beroende genförtrycksprogram kan förlängas sent i utvecklingen med det inducerade uttrycket av ZEB1 (189909), en Kruppel-liknande repressor som kan fungera som en molekylär fyr för rekrytering av det Lsd1-innehållande CoREST-CtBP corepressor-komplexet, vilket orsakar förtryck av en ytterligare kohort av gener, såsom Gh (139250), som tidigare krävde LSD1 för aktivering. Wang et al. (2007) drog slutsatsen att tidsmässiga uttrycksmönster för specifika komponenter i lsd1-komplex modulerar genreglerande program i många däggdjursorgan.

genom coimmunoprecipitation analyser med mus och mänskliga celler, Saleque et al. (2007) visade att LSD1, COREST, HDAC1 och HDAC2 interagerade med både GFI1 (600871) och GFI1B (604383) i endogena komplex. Den N-terminala SNAG-förtrycksdomänen för GFI1 och GFI1B krävdes för deras förening med COREST och LSD1. Mus Gfi1b rekryterade dessa kofaktorer till majoriteten av målgenpromotorer in vivo. Hämning av Corest och Lsd1 störd differentiering av muserytroid, megakaryocytiska och granulocytiska celler, såväl som primära erytroidprogenitorer. Lsd1-utarmning derepresserade GFI-mål i linjespecifika mönster, åtföljt av förbättrad H3 lys4-metylering vid respektive promotorer. Saleque et al. (2007) drog slutsatsen att GFI-komplex katalyserar seriell histonmodifiering av sina mål, vilket leder till deras graderade tystnad.

Huang et al. (2007) visade att i humana celler interagerar histonlysinspecifikt demetylas LSD1 med p53 (191170) för att undertrycka p53-medierad transkriptionsaktivering och för att hämma rollen av p53 för att främja apoptos. De fann att in vitro avlägsnar LSD1 både monometylering (K370me1) och dimetylering (K370me2) vid K370, ett Smyd2 (610663)-beroende monometyleringsställe. In vivo visade LSD1 emellertid en stark preferens för att vända K370me2, som utförs av ett distinkt men okänt metyltransferas. Huang et al. (2007) drog slutsatsen att K370me2 har en annan roll för att reglera p53 från K370me1: K370me1 undertrycker p53-funktionen, medan K370me2 främjar associering med koaktivatorn 53BP1 (605230). Observationerna av Huang et al. (2007) visade att p53 dynamiskt regleras av lysinmetylering och demetylering och att metyleringsstatusen vid en enda lysinrest ger distinkt reglerande produktion.

Perillo et al. (2008) analyserade hur H3-histonmetylering och demetyleringskontroluttryck av östrogenresponsiva gener och visade att en DNA-bunden östrogenreceptor (se ESRA; 133430) leder transkription genom att delta i böjningskromatin för att kontakta RNA-polymeras II (se 180660) rekryterad till promotorn. Denna process drivs av receptorinriktad demetylering av H3K9 (se 601128) vid både förstärkare och promotorställen och uppnås genom aktivering av bosatt LSD1-demetylas. Lokaliserad demetylering producerar väteperoxid, som modifierar det omgivande DNA och rekryterar 8-oxoguanin-DNA-glykosylas 1 (601982) och topoisomeras II-beta (126431), utlöser kromatin-och DNA-konformationsförändringar som är väsentliga för östrogeninducerad transkription. Perillo et al. (2008) drog slutsatsen att deras data visade en strategi som använder kontrollerad DNA-skada och reparation för att styra produktiv transkription.

ett transkriptionellt corepressorkomplex innehållande LSD1, COREST och HDAC1 undertrycker transkription genom att ta bort histonmodifieringar associerade med transkriptionell aktivering. Gocke och Yu (2008) fann att ZNF198 (ZMYM2; 602221) och REST (600571) interagerade med LSD1/COREST/HDAC1 på ett ömsesidigt uteslutande sätt i mänskliga cellinjer. ZNF198 krävdes för förtryck av E-cadherin (CDH1; 192090), men inte REST-responsiva gener. ZNF198 interagerade med kromatin och stabiliserade lsd1/COREST/HDAC1-komplexet på kromatin. MYM-domänen för znf198-medierad interaktion mellan ZNF198 och LSD1/COREST/HDAC1. Sumoylering av HDAC1 med SUMO2 (603042) förbättrade dess bindning till ZNF198 via en icke-kovalent mekanism, men det försvagade också interaktionen mellan HDAC1 och COREST.

med användning av kromatin immunutfällning, PCR, coimmunoprecipitation och reporteranalyser, Liang et al. (2009) fann att infektion med alfa-herpesvirus, herpes simplexvirus (HSV; se 610551) och varicella zostervirus (VZV) resulterade i snabb ackumulering av kromatinbärande repressiv Histon H3 lys9 (H3K9) metylering. Uttryck av virala omedelbara tidiga (IE) gener krävde värdcellsfaktor-1 (HCF1 eller HCFC1; 300019) för att rekrytera LSD1 till virala omedelbara tidiga promotorer. Utarmning av LSD1 eller dosberoende hämning av LSD1 med monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) resulterade i ackumulering av repressivt kromatin och ett block till viralt genuttryck. HCF1, tillsammans med SET1 (SETD1A; 611052) och MLL1 (159555), samordnad modulering av repressiva h3k9-metyleringsnivåer med tillsats av aktiverande h3k4-trimetyleringsmärken. Liang et al. (2009) drog slutsatsen att LSD1 förhindrar ackumulering av h3k9-metylering och möjliggör produktiv infektion av båda alfa-herpesvirus. De föreslog att beroendet av virala patogener på värdcellens kromatinmaskiner belyser ett potentiellt terapeutiskt ingrepp, och att inriktning på LSD1 med allmänt använda MAO-hämmare kan förhindra viral latens och reaktivering.

Wang et al. (2009) visade att LSD1 krävs för gastrulation under musembryogenes. I synnerhet inducerar riktad deletion av genen som kodar för LSD1 i embryonala stamceller progressiv förlust av DNA-metylering. Denna förlust korrelerar med en minskning av DNA-metyltransferas-1 (DNMT1; 126375) protein, som ett resultat av minskad DNMT1-stabilitet. DNMT1-protein metyleras in vivo och dess metylering förbättras i frånvaro av LSD1. Vidare kan Dnmt1 metyleras av Set7 / 9 (även känd som KMT7, 606594) och demetyleras av LSD1 in vitro. Wang et al. (2009) drog slutsatsen att LSD1 demetylater och stabiliserar Dnmt1, vilket ger en tidigare okänd mekanistisk länk mellan Histon-och DNA-metyleringssystemen.

använda humana K562-och musmel-erytroleukemiceller och humana Jurkat-t-cellleukemiceller, Hu et al. (2009) visade att transkriptionsfaktorn TAL1 (187040) interagerade direkt med LSD1 i 2 distinkta hdac1-innehållande proteinkomplex. LSD1 hämmade TAL1-medierad reporteraktivitet på ett dosberoende sätt, och denna hämning krävde histondemetylasdomänen för LSD1. Tal1 associerad med Lsd1 och demetylasaktivitet i odifferentierade MEL-celler, men inte under perioden då MEL-celler blev engagerade i differentiering. Förening av Tal1 med lsd1-komplexet återhämtades under sena stadier av differentiering. Tal1 bundna 2 e-box GATA-motiv i den proximala promotorn av genen som kodar för erytroidmembranprotein P4.2 (EPB42; 177070) och riktade Lsd1 till P4.2 promotorn. Inriktning av Lsd1 till P4.2-promotorn korrelerad med H3K4-metylering vid P4.2-promotorn. Efter differentiering dissocierades Lsd1 från promotorn, vilket möjliggjorde Tal1-medierad P4.2-transkription. Knockdown av Lsd1 via kort hårnål RNA i MEL-celler resulterade i ökat uttryck av P4.2 och Gata2 (137295) och en ökning av dimetylerad H3K4 vid P4.2-promotorn. Hu et al. (2009) drog slutsatsen att h3k4-Histon-demetylasaktiviteten hos LSD1 delvis är ansvarig för den repressiva aktiviteten hos TAL1 och begränsar TAL1-funktionen i hematopoiesis.

Metzger et al. (2010) visade att fosforylering av histon H3 (601128) vid treonin-6 (H3T6) med proteinkinas C (PKC)-beta-1 (176970) är den viktigaste händelsen som förhindrar LSD1 från demetylering H3K4 under androgenreceptor (AR; 313700)-beroende genaktivering. In vitro var Histon H3-peptider metylerade vid lysin – 4 och fosforylerade vid treonin-6 inte längre lsd1-substrat. In vivo, PKC-beta-1 colocalized med AR och LSD1 på målgenpromotorer och fosforylerad H3T6 efter androgeninducerad genuttryck. RNAi-medierad knockdown av PKC-beta-1 upphävd h3t6-fosforylering, förbättrad demetylering vid H3K4 och inhiberad AR-beroende transkription. Aktivering av PKCB1 kräver androgenberoende rekrytering av gatekeeper-kinasproteinkinas C-relaterat Kinas 1 (PRK1; 601032). I synnerhet ökade nivåer av PKCB1 och fosforylerad H3T6 (H3T6ph) positivt korrelerade med höga Gleason-poäng av prostatakarcinom och hämning av PKC-beta-1 blockerad ar-inducerad tumörcellsproliferation in vitro och cancerprogression av tumör xenografter in vivo. Tillsammans, Metzger et al. (2010) drog slutsatsen att androgenberoende kinassignalering leder till skrivandet av det nya kromatinmärket H3T6ph, vilket följaktligen förhindrar avlägsnande av aktiva metylmärken från H3K4 under AR-stimulerat genuttryck.

Whyte et al. (2012) visade att histondemetylas LSD1, som demetylater Histon H3 på lys4 eller lys9 (H3K4/K9), är avgörande för avvecklingsförstärkare under differentieringen av embryonala stamceller från mus (ESC). LSD1 upptar förstärkare av aktiva gener som är kritiska för kontroll av tillståndet för ESC. LSD1 är dock inte nödvändigt för upprätthållandet av ESC-identitet. Istället misslyckas ESCs som saknar LSD1-aktivitet att differentiera fullständigt, och ESC-specifika förstärkare misslyckas med att genomgå histondemetyleringshändelserna associerade med differentiering. Vid aktiva förstärkare är LSD1 en komponent i nurd-komplexet (nucleosom remodeling och histonedeacetylas), som innehåller ytterligare underenheter som är nödvändiga för ESC-differentiering. Whyte et al. (2012) föreslog att lsd1-NuRD-komplexa avvecklingsförstärkare av pluripotensprogrammet under differentiering, vilket är väsentligt för fullständig avstängning av ESC-genuttrycksprogrammet och övergången till nya celltillstånd.

Shao et al. (2014) undersökte förändringarna av H3K4me och dess nyckelregulatorer i musoocyter och preimplantationsembryon. De observerade ökade nivåer av H3K4me2 och H3K4me3 vid 1 – till 2-cellsstegen, motsvarande perioden för embryonal genomaktivering. H3k4me2-nivån minskade dramatiskt vid 4-cellsteget och förblev låg tills blastocyststeget. Däremot minskade h3k4me3-nivån övergående i 4-cellsembryon men ökade stadigt till topp i blastocyster. Kvantitativa realtids-PCR-och immunofluorescensanalyser visade att den höga nivån av H3K4me2 under embryonal genomaktivering sammanföll med topputtryck av dess metyltransferas, Ash2l (604782) och en samtidig minskning av dess demetylaser, Kdm5b (605393) och Kdm1a. H3K4me3 korrelerade med uttryck av dess metyltransferas, Kmt2b (606834) och demetylas, Kdm5a (180202). Shao et al. (2014) föreslog att dessa enzymer fungerar i embryonal genomaktivering och första härstamningssegregering i preimplantatoriska musembryon.

med användning av en kromatin immunoprecipitation-sekvenseringsanalys, Gao et al. (2020) visade att LSD1 interagerade med FOXA1 (602294) och aktiva förstärkningsmärken i humana prostatacancerceller och att lsd1-hämning störde global foxa1-kromatinbindning. Lsd1 positivt reglerad foxa1 kromatinbindning genom demetylering K270 av FOXA1. Genom denna mekanism upprätthöll LSD1 förbättrad tillgänglighet till AR och reglerad AR-kromatinbindning och transkriptionell utgång. Lsd1-hämmare undertryckte xenograft-tumörtillväxt i kastrerade möss genom att blockera Foxa1 K270-demetylering. Ytterligare analys föreslog att effekten av Lsd1-hämmare på tumörundertryckning korrelerade med expressionsnivåer av Foxa1 och att Lsd1-hämmare agerade i synergi med Ar-antagonistbehandling.

genom strålningshybridanalys, Nagase et al. (1998) kartlade aof2-genen till kromosom 1.

Gross (2014) mappade kdm1a-genen till kromosom 1p36.12 baserat på en inriktning av kdm1a-sekvensen (GenBank BC048134) med den genomiska sekvensen (GRCh37).

en rapport från Nunez et al. (2008) som indikerar att 3-dimensionella motorberoende interkromosomala interaktioner som involverar LSD1 krävs för att uppnå förbättrad transkription av specifika östrogenreceptormålgener drogs tillbaka.

Tunovic et al. (2014) rapporterade en patient med utvecklingsfördröjning och distinkta ansiktsdrag (CPRF; 616728) som bar en heterozygot missensmutation i kdm1a-genen (Y785H; 609132.0001). Denna patient bar också en in-frame 3-nukleotid-deletion i ankrd11-genen, mutationer i vilka orsakar KBG-Syndrom (148050), liksom en liten duplicering av okänd betydelse. Chong et al. (2016) rapporterade ytterligare 2 patienter med heterozygota missensmutationer i kdm1a-genen (E403K, 609132.0002; D508G, 609132.0003). Alla 3 patienter hade funktioner som överlappade med de av Kabuki syndrom (147920). Ingen av varianterna hittades i över 71 000 kontrollexomer från offentliga och interna databaser. Även om Tunovic et al. (2014) ansåg mutationerna i både ANKRD11 och KDM1A som hittades i deras patient att ha påverkat fenotypen, Chong et al. (2016) ansåg inte ANKRD11-mutationen patogen, eftersom de flesta mutationer i ANKRD11 som resulterar i KBG-Syndrom är frameshift-eller nonsensmutationer, och ANKRD11 är inte mycket konserverad och är mycket polymorf i den allmänna befolkningen. Tunovic et al. (2014) noterade att kdm1a-genen är i topp 2% av evolutionära begränsade gener (dvs. gener som är intoleranta mot funktionell variation) (Samocha et al., 2014).