kommentar
Levetiracetam under graviditet: resultat från Storbritannien och Irland epilepsi och Graviditetsregister.
Mawhinney E, Craig J, morgon J, Russell a, Smithson WH, Parsons L, Morrison PJ, Liggan B, Irwin B, Delanty N, jaga SJ. Neurologi2013; 80 (4):400-405. 10.1212 / WNL.0b013e31827f0874.
mål: Levetiracetam är ett bredspektrum antiepileptiskt läkemedel (aed) som för närvarande är licensierat i USA och Storbritannien och Irland för användning som tilläggsbehandling av fokala anfall och myokloniska anfall eller generaliserade tonisk-kloniska anfall, som förekommer som en del av generaliserade epilepsisyndrom. I Storbritannien och Irland är det också licensierat som monoterapi behandling för fokala anfall. Tidigare små studier har föreslagit en låg risk för större medfödda missbildningar (MCM) med användning av levetiracetam under graviditet. SÄTT: Storbritannien och Irland epilepsi och graviditet Register är prospektiva, observationsregistrering och uppföljningsstudier som inrättades för att bestämma den relativa säkerheten för alla aed som tas under graviditeten. Här rapporterar vi våra kombinerade resultat för första trimesterns exponering för levetiracetam från oktober 2000 till augusti 2011. Resultat: utfallsdata fanns tillgängliga för 671 graviditeter. Av dessa hade 304 exponerats för levetiracetam i monoterapi och 367 hade exponerats för levetiracetam i kombination med minst en annan AED. Det fanns 2 MCM i monoterapi gruppen (0,70%; 95% konfidensintervall 0,19% -2,51%) och 19 i polyterapigruppen 5,56% (3,54% -8,56%). MCM-frekvensen i polyterapigruppen varierade med AED-behandling, med lägre frekvens när levetiracetam gavs med lamotrigin (1,77%; 95% ki 0,49% -6,22%) än när det gavs med valproat (6,90%; 95% ki 1,91% -21,96%) eller karbamazepin (9,38%; 95% ki 4,37% -18,98%). Slutsats: denna studie, i ett meningsfullt antal exponerade graviditeter, bekräftar en låg risk för MCM med levetiracetam monoterapi användning under graviditet. MCM-risken är högre när levetiracetam tas som en del av en polyterapibehandling, även om ytterligare arbete krävs för att bestämma riskerna för vissa kombinationer. När det gäller MCM kan levetiracetam som tas i monoterapi betraktas som ett säkrare alternativ till valproat för kvinnor med epilepsi i fertil ålder.
in utero exponering för första generationens antiepileptika (AED) har visat sig öka risken för medfödda missbildningar och kognitiva underskott (1). Risken för stora medfödda missbildningar med AED-exponering beräknas vara mellan 4 och 9 procent jämfört med bakgrundsrisken på 1 till 2 procent (2). Prenatal exponering för olika äldre generationens AED har associerats med olika missbildningar. Till exempel ökar risken för spina bifida med exponering för valproat, siffrig hypoplasi med fenytoin, orala klyftor med fenobarbital och neuralrörsdefekter med karbamazepin (3). Dessutom har de senaste uppgifterna föreslagit att fostrets exponering för valproat kan öka risken för autism (4) och kan påverka barnets kognitiva förmågor (1). Fram till nyligen har dock data om säkerheten för nyare generationens AED varit begränsade, med undantag för lamotrigin (5). Faktum är att lamotrigin i flera år har ordinerats alltmer för kvinnor med epilepsi som är i fertil ålder, medan data om andra nya AED, särskilt levetiracetam, har ackumulerats.
Levetiracetam är godkänt som tilläggsbehandling av myokloniska, primära generaliserade och partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Dess farmakokinetiska egenskaper har underlättat dess breda kliniska användning. Till exempel har levetiracetam linjär farmakokinetik och snabb verkan, utsöndras helt av njurarna, interagerar inte med andra läkemedel, kan laddas intravenöst eller oralt (6), är viktneutral, har inga kognitiva biverkningar och kräver inte blodnivåövervakning. Dessa attribut har gjort levetiracetam till en föredragen första linjens AED-behandling för många läkare trots dess indikation som tilläggsbehandling i USA. Således är det av stor betydelse att bedöma säkerheten för levetiracetam under graviditeten.
Mawhinney et al. nyligen publicerade viktiga data om säkerheten för levetiracetam under graviditet från Storbritannien och Irland epilepsi och Graviditetsregister, som kompletterar andra rapporter publicerade sedan 2010 (tabell). Författarna samlade in resultatdata Om 671 kvinnor som blev gravida medan de fick levetiracetam som monoterapi (304 graviditeter) eller som en del av AED-polyterapi (367 graviditeter). De registrerade inte serum AED-nivåer eller rökning och alkoholanvändning som en del av denna studie. I monoterapigruppen fanns det två fall med större medfödda missbildningar (0,7%; 95% konfidensintervall , 0,19–2,51%) och i polyterapigruppen var det 19 (5,56%; CI, 3,54–8,56%). Polyterapi, inklusive levetiracetam, var förknippat med ökade chanser för kejsarsnitt (126 fall) jämfört med levetiracetam monoterapi (73 fall) (p < 0,05, 2ubbi). Dessutom påverkade dosen av levetiracetam i monoterapi-gruppen inte genomsnittlig födelsevikt eller genomsnittlig graviditetsålder. Den genomsnittliga dagliga dosen av levetiracetam var 3 000 mg för fall med större missbildningar, 1 148 mg för fall av mindre missbildningar och 1 680 mg för dem utan missbildningar. Även om det finns en tydlig trend för högre doser att associeras med större missbildningar, var dessa siffror inte statistiskt signifikant olika (p = 0,09). Dessutom var högre levetiracetam-doser i polyterapigruppen associerade med ökad risk för spontan abort (p = 0, 02), men inte av större missbildningar (p = 0, 19). I polyterapigruppen korrelerade anfallskontroll, inklusive specifikt generaliserade tonisk–kloniska anfall under första trimestern, inte med risken för större medfödda missbildningar. När det gäller olika AED-kombinationer hos patienter med polyterapi förekom allvarliga missbildningar hos endast 1, 8% av dem som exponerades för levetiracetam och lamotrigin jämfört med 6, 9% hos dem som exponerades för levetiracetam och valproat, 9, 4% hos dem som exponerades för levetiracetam och karbamazepin, och ingen hos 20 graviditeter som exponerades för levetiracetam och topiramat. Ett av barnen som utsätts för levetiracetam och lamotrigin har multipelsiffriga avvikelser. Observera, medan råtta och kanin data om fetal exponering för levetiracetam visade ökade risker för skelettabnormiteter, observerades dessa abnormiteter med levetiracetam doser per yta som är 12 gånger den maximala rekommenderade dosen hos människor (2). Hos människor, av alla fall som rapporterats i olika register (tabell), rapporterades endast tre fall av skelettavvikelser relaterade till fostrets exponering för levetiracetam under första trimestern av Union Chimique Belge (UCB) – registret (7).
tabell.
större medfödda missbildningar associerade med exponering för Levetiracetam
frekvensen av större medfödda missbildningar associerade med exponering för levetiracetam monoterapi rapporterad av Mawhinney et al. (0, 7%) är jämförbart med den i icke-epilepsipopulationen, och dosen av levetiracetam korrelerade inte med risken. Att visa säkerheten för levetiracetam under graviditeten är av stor klinisk nytta. För närvarande försöker många epileptologer byta till lamotrigin under eller före planerad graviditet på grund av dess kända relativa säkerhet under graviditeten. Faktum är att det nordamerikanska registret rapporterade jämförbara frekvenser av större missbildningar mellan levetiracetam (11 av 450) och lamotrigin (31 av 1562) (p = 0, 56, baccary2). Levetiracetam är dock lättare att använda på grund av kända farmakokinetiska skillnader mellan de två läkemedlen. Till exempel kan levetiracetam laddas Oralt (6), medan lamotrigin kräver komplexa titreringsscheman. Levetiracetam utsöndras också 100% av njurarna, vilket kräver mindre frekventa dosförändringar under graviditeten än lamotrigin vars nivå fortsätter att sjunka drastiskt under graviditeten. Dessutom, förutom dess effekt vid fokal epilepsi, är levetiracetam ett utmärkt AED att använda vid myokloniska epilepsier, där lamotrigin faktiskt kan förvärra myoklonus.
framtida studier bör bedöma den relativa säkerheten för olika AED-kombinationer. Dessutom kan stora medfödda missbildningar inte vara den enda konsekvensen av in utero exponering för AED, eftersom Neurodevelopmental effekter av antiepileptiska läkemedel (NEAD) studie visade långsiktiga kognitiva biverkningar relaterade till in utero exponering för valproinsyra (1). Således kommer sådana långsiktiga studier att ytterligare belysa de långsiktiga effekterna av exponering för AED i livmodern. Liverpool och Manchester Neurodevelopment group svarade delvis på denna fråga när de rapporterade en säkrare neurodevelopmentprofil för levetiracetam än valproat (9). Mawhinney et al. erkänna begränsningen av att sakna kontroll, men tyvärr innehåller de flesta register inte en kontrollgrupp. Det skulle vara idealiskt för framtida studier att inkludera en kontrollgrupp och att dokumentera serumnivåer av AED, liksom intaget av andra mediciner och missbrukssubstanser.
