åldersrelaterade förändringar i njurfunktion och struktur
glomerulär filtreringshastighet (GFR) är låg vid födseln, närmar sig vuxna nivåer vid slutet av det andra leveåret och hålls vid cirka 140 ml/min/1, 73 m2 fram till det fjärde decenniet. Som indikeras av de klassiska inulin clearance-studierna av Davies och Shock (4) minskar GFR med cirka 8 ml/min/1,73 m2 per decennium därefter (4,5). Studier med GFR-uppskattningar på befolkningsbaserade data tyder på att nedgången kan börja tidigare, efter det andra decenniet av livet (6). Även om det är kliniskt viktigt hos många äldre ämnen, bör det noteras att det finns stor variation bland individer i åldersrelaterat fall i GFR. Det pågår en debatt om skillnaden mellan åldersrelaterad förlust av GFR och förekomsten av kronisk njursjukdom (CKD) hos äldre, vilket diskuteras någon annanstans i denna volym.
epidemiologiska studier tyder på att acceleration av åldersrelaterad förlust av njurfunktion kan vara associerad med systemisk hypertoni (7,8), blyexponering (9), rökning (8,10), dyslipidemi (8), aterosklerotisk sjukdom (10), närvaro av inflammatoriska markörer (11,12), ökade nivåer av avancerade glykosyleringsändprodukter (12) och eventuellt fetma (13,14) och manligt kön (15). Nyligen har en historia av en eller flera episoder av akut njurskada också erkänts som en riskfaktor för efterföljande utveckling eller progression av CKD (16).
den åldersrelaterade minskningen av kreatininclearance (CrCl) åtföljs av en minskning av den dagliga urinkreatininutsöndringen på grund av minskad muskelmassa. Följaktligen förändras förhållandet mellan serumkreatinin (SCr) och CrCl. Nettoeffekten är nästan konstant för SCr medan sann GFR (och CrCl) minskar, och följaktligen uppstår betydande minskningar av GFR trots en relativt normal SCr-nivå. Som diskuterats någon annanstans i denna volym kvarstår emellertid betydande kontroverser om den mest exakta metoden för att uppskatta GFR hos äldre, och ett antal alternativa formler har föreslagits.
liknande förändringar i renalt blodflöde (RBF) inträffar, så att RBF hålls väl vid cirka 600 ml/min fram till ungefär det fjärde decenniet och sedan minskar med cirka 10 procent per decennium (17,18). Minskningen av RBF beror inte helt på förlust av njurmassa, eftersom xenon-wash-out-studier visar en progressiv minskning av blodflödet per enhet njurmassa med stigande ålder. Minskningen i RBF är mest djupgående i njurbarken; omfördelning av flöde från cortex till medulla kan förklara den lilla ökningen i filtreringsfraktion som ses hos äldre (17,18).
Mikropunkturstudier i åldrande råttmodeller har belyst de glomerulära hemodynamiska förändringarna som uppstår med åldrande (19). Hos råttor motsvarande sen medelålder förblev värdena för GFR (SNGFR) och glomerulär kapillärplasmaflöde (QA) liknande dem hos yngre djur. De äldre råttorna uppvisade emellertid en signifikant minskning av RA, det afferenta arteriolära motståndet. Fallet i RA möjliggjorde en ökning av glomerulärt kapillärt hydrauliskt tryck (PGC), trots frånvaron av förändring i systemiskt blodtryck. Dessutom uppvisade de äldre råttorna en signifikant minskning av Kf, den glomerulära kapillära ultrafiltreringskoefficienten. Betydelsen av förlust av afferent arteriolär respons visades i studier av spontant hypertensiv råtta(SHR) (20). Hos unga SHR-råttor förhindrar skyddande afferent arteriolär vasokonstriktion överföring av höga tryck i det glomerulära kapillärnätet; PGC bibehålls vid normala nivåer och liten skada utvecklas trots svår systemisk hypertoni. Med åldrande tillåter fallet i RA PGC att stiga, och denna förändring åtföljs av utvecklingen av proteinuri och progressiv glomerulär skleros (20). Glomerulär hemodynamik kan inte mätas direkt hos människor, men kan uppskattas med sofistikerade morfologiska och fysiologiska tekniker. I en studie av friska njurdonatorer i olika åldrar bekräftade Hoang et al (21) dessa mönster hos äldre givare. Jämfört med försökspersoner under 40 år visade försökspersoner över 55 år minskningar av GFR och RBF och en signifikant minskning av Kf. Minskningen i Kf beräknades till följd av minskningar i både glomerulär kapillärpermeabilitet och den tillgängliga ytan för filtrering (21).
djurstudier tyder på att en annan funktionell abnormitet i åldrandet är en ökning av glomerulär basalmembran (GBM) permeabilitet, vilket leder till en ökning av urinutsöndring av proteiner, inklusive albumin (22). Adaptiva förändringar i podocytmorfologi bidrar också till proteinuri hos åldrande djur (23). Studier på åldrande människor visar minskad sulfatering av GBM-glykosaminoglykanerna (24), vilket skulle förväntas göra GBM mer permeabel för makromolekyler. Befolkningsstudier indikerar också att förekomsten av både mikroalbuminuri och overt proteinuri ökar med stigande ålder (25), även i frånvaro av diabetes, hypertoni eller CKD.
Njurmassan ökar från cirka 50 gms vid födseln till över 400 gms under det fjärde decenniet, varefter den sjunker till under 300 gms under det nionde decenniet. Den minskade njurvikten korrelerar med minskningen av kroppsytan (26-28). Förlust av njurmassa är främst kortikal, med relativ sparsam av medulla (28,29). Glomerulärt antal minskar, men studier skiljer sig åt på storleken på de återstående glomeruli (27,30,31). Glomerulär form förändras också (30), med den sfäriska glomerulusen i fostrets njure som utvecklar lobulära fördjupningar när den mognar. Med åldrande tenderar lobulering att minska, och längden på den glomerulära tuftomkretsen minskar i förhållande till den totala ytan. GBM genomgår progressiv vikning och sedan förtjockning (32,33). Detta steg åtföljs av glomerulär förenkling, med bildandet av fria anastomoser mellan ett reducerat antal glomerulära kapillärslingor. Ofta ses dilatation av den afferenta arteriolen nära hilum i detta skede. Även om variabel, betydande hyalinos av de afferenta arteriolerna kan utvecklas (34). Så småningom kondenserar den vikta och förtjockade GBM till hyalinmaterial med glomerulär tuftkollaps. Degenerering av kortikala glomeruli resulterar i atrofi av både afferenta och efferenta arterioler, med global skleros. I juxtamedullära glomeruli åtföljs glomerulär tuftskleros av bildandet av direkta kanaler mellan afferenta och efferenta arterioler, vilket resulterar i aglomerulära arterioler (32,33). Dessa aglomerulära arterioler, som förmodligen bidrar till upprätthållandet av medullärt blodflöde, ses sällan i njurar från friska unga vuxna, men deras frekvens ökar både i åldrande njurar och i närvaro av CKD (33).
förekomsten av glomerulär skleros ökar med stigande ålder. Sklerotiska glomeruli utgör färre än 5% av den totala under 40 år; därefter ökar incidensen så att skleros involverar så mycket som 30% av den glomerulära befolkningen under det åttonde decenniet (35-37). Således tenderar både minskad glomerulär lobulation och skleros av glomeruli att minska ytan som är tillgänglig för filtrering och bidrar därför till den observerade åldersrelaterade nedgången i Kf och GFR. Dessutom kommer åldersrelaterade förändringar i kardiovaskulär hemodynamik, såsom minskad hjärtproduktion (38) och systemisk hypertoni, sannolikt att spela en roll i den progressiva minskningen av renal perfusion och filtrering. Tubulointerstitiell fibros bidrar också. Hos åldrande råttor accelereras denna process genom förlust av peritubulär kapillärdensitet (39), i samband med ett fall i vaskulär endotelväxtfaktoruttryck (40). Slutligen antas det att ökningar i cellulär oxidativ stress som åtföljer åldrande resulterar i endotelcelldysfunktion och förändringar i vasoaktiva mediatorer som resulterar i ökad ateroskleros, hypertoni och glomeruloskleros (41).
