projekt Khanya: en randomiserad, hybrid effektivitet-genomförande försök av en peer-delivered behavioral intervention för ART adherence and substance use i Kapstaden, Sydafrika

detta manuskript är i enlighet med standardprotokollet artiklar: Rekommenderade artiklar att ta itu med i en klinisk prövning protokoll och relaterade dokument (SPIRIT) riktlinjer. Se ytterligare fil 1 SPIRIT checklista.

Trial design

denna studie använder en hybrid typ 1 effektivitet-implementering design , styrd av RE-AIM , med tanke på dess inkludering av patient – och leverantörsnivå resultat och tidigare tillämpning i Afrika söder om Sahara . Interventionen som utvärderas är en kombination av effektiva behandlingskomponenter, men eftersom det inte tidigare hade levererats i denna inställning valde vi att använda en hybrid typ 1-design; emellertid är en primär betoning av denna studie på genomförandet i detta nya sammanhang. Implementeringsresultaten definierades utifrån Proctors modell och rekommendationer för tidiga genomförandebedömningar . Se Tabell 1 för en beskrivning av RE-AIM-konstruktionerna och implementeringsresultatmätningarna i den aktuella studien. Denna studie är en randomiserad kontrollerad studie (RCT) med två parallella armar: förbättrad vårdstandard (ESOC) och aktiv beteendeintervention (lokalt benämnd ”Khanya”), som inkluderar en kombination av effektiva interventionskomponenter lokalt anpassade för denna inställning (se beskrivningar nedan).

deltagare och studieprocedurer

studieflödeskonsortdiagrammet illustreras i Fig. 1. Patienter rekryteras från en HIV-klinik i Khayelitsha, ett peri-stadsområde i Kapstaden som huvudsakligen är svart Afrikansk och isiXhosa som talar med den högsta HIV-prevalensen i SA: s Västra Kapprovinsen . Potentiellt berättigade och intresserade patienter kontaktas av studiepersonal för screening. Alla patienter informeras om att studiedeltagande inte på något sätt påverkar deras behandling på kliniken. Screenade deltagare som uppfyller studieinklusionskriterier (se nedan) Slutför processer med informerat samtycke före baslinjen av en utbildad studieforskningsassistent, inklusive en release av relevant medicinsk information, och slutför sedan en baslinjebedömning. Baslinjebedömningen inkluderar ett batteri av åtgärder relaterade till HIV-infektionshistoria, medicinsk vidhäftning och nuvarande och tidigare SU. Deltagarna börjar också övervaka sin ART-vidhäftning med Wisepill, en trådlös elektronisk övervakningsenhet i realtid. Randomisering till interventionstillstånd inträffar 2 veckor efter baslinjebedömningen för att fastställa en baslinjenivå för ART-vidhäftning. Vid randomisering tilldelas deltagarna slumpmässigt (1: 1) till antingen ESOC eller Khanya med hjälp av ett datorgenererat diagram i randomiseringsmodulen på REDCap . Studiepersonalen klickar” randomisera ” i REDCap, och deltagarens tillstånd avslöjas och kan inte ändras. Deltagarna slutför sedan följande viktiga bedömningstider: mittpunkt, efterbehandling och 6 månaders uppföljning. Se ytterligare Fil 2 för schemat för registrering, bedömningar och interventioner. Bedömningarna efter randomisering utförs av en forskningsassistent som är blind för deltagarens villkorfotnot 1 Utan a priori-omständighet under vilken avblindning är tillåten. Alla deltagare får ZAR 150 (~$10 USD) livsmedelskupong för större bedömningar. Deltagarna får inte ekonomiska incitament att delta i terapisessioner utöver ersättning för resekostnader för att delta i terapibesök (ZAR 50; ~$3 USD).

CONSORT diagram

behörighetskriterier

behörighetskriterier inkluderar (1) HIV-positiv och på ART; (2) 18-65 år; (3) måttlig SU mätt med Who: s screeningtest för alkohol, rökning och Substansinvolvering (WHO-ASSIST) (alkohol 11 eller annan su 20, vilket indikerar måttlig risk för hälsa och andra problem); och (4) ART-icke-adherens under de senaste 3 månaderna, mätt genom att antingen (A) sakna minst en påfyllning av ART, (b) återuppta första linjens behandling, (c) vara på andra linjens behandling, eller (d) ha en detekterbar virusbelastning. Exklusions kriterier är (1) svår opiatanvändning (WHO-ASSIST score > 26) Med tanke på att opiat substitutionsbehandling kanske inte är tillgänglig och en högre vårdnivå kan behövas, (2) allvarliga alkoholberoende symtom som kan motivera medicinsk hantering av abstinenssymptom, (3) Aktiv okontrollerad större psykisk sjukdom (t. ex.(4) oförmåga att ge informerat samtycke och/eller fullständiga procedurer på engelska eller isiXhosa, (5) under graviditetens tredje trimester under screening eller baslinje, eller (6) för närvarande inskriven i Matrix eller ett annat su-behandlingsprogram eller studie fokuserad på ART-vidhäftning eller SU.

interventioner

ESOC

med tanke på implementeringsvetenskapens fokus valde vi att använda en version av standard of care (SOC) som vår studiekomparator. SOC för behandling av SU, om och när det upptäcks i HIV-vård i SA, är en hänvisning till en lokal su-behandlingsklinik. I Khayelitsha finns det ett stadsfinansierat su-behandlingsprogram som samlokaliseras på HIV care-studieplatsen, som följer Matrix-modellen, ett bevisbaserat 16-veckors program för att behandla SU. Även om de två platserna inte är anslutna från insidan, delar ett Matrisbehandlingscenter en uppfart och en vägg med kliniken där denna studie äger rum. Ändå finns det bevis från vårt preliminära arbete från denna studie att klinikpatienter kanske inte är medvetna om Matrix . Därför förbättrar vi SOC (ESOC) genom att underlätta screening för SU med hjälp av WHO-ASSIST och stödja hänvisningen till Matrix, vilket inkluderar att erbjuda att följa med deltagare till Matrix clinic för att schemalägga ett intag, ge en direkt remiss och följa upp hänvisningen vid varje efterföljande studiebesök.

Khanya-intervention

Khanya-interventionen är en sex-session, peer-levererad intervention som inkluderar en kombination av effektiva interventionskomponenter för ART-vidhäftning och SU, inklusive livssteg (problemlösning och motivationsförmåga för HIV-medicinering) , motivational interviewing (MI) för att utforska beredskap att ändra Su och vidhäftningsbeteenden, beteendeaktivering för att öka alternativa, substansfria givande aktiviteter i sin miljö och färdigheter för återfall , inklusive mindfulness . Formativt kvalitativt arbete användes för att anpassa interventionsinnehållet och implementeringsstrategin för att säkerställa relevansen av de effektiva interventionskoncepten (t.ex. mindfulness, värderingar) till den lokala kulturen och för att främja genomförbarhet och acceptans av tillvägagångssättet. När deltagare presenterar för varje interventionssession skrivs en graf över deras ART adherence från Wisepill-enheten ut från servern före sessionen och används för att hjälpa diskussionen om utmaningar för ART adherence. Deltagare su bedöms av en forskningsassistent (inte interventionisten) med hjälp av Tidslinjeuppföljning (TLFB) före början av varje session. TLFB används för att styra översynen av SU-sessionen och diskuteras tillsammans med en MI-metod för att utforska användningsmönster i linje med deltagarens mål kring SU; detta fortsätter i varje session när deltagaren lär sig färdigheter för att ta itu med SU, dess inblandning i ART-vidhäftning och andra substansrelaterade problem. Varje session varar ungefär 45 min till 1 h och bygger på tidigare sessionsinnehåll. Varje session avslutas med en kort mindfulness-övning, och deltagarna får också en CD med ljudinspelningar av de korta mindfulness-övningarna i isiXhosa som täcks i slutet av varje session. Hempraxis för interventionsfärdigheterna tilldelas mellan sessioner och granskas vid varje efterföljande session. Alla sessioner är ljudinspelade för övervakning av trohet. Deltagarna erbjuds också upp till sex valfria boostersessioner som fokuserar på fortsatt övning av färdigheter och förebyggande av återfall. Se vårt teams tidigare forskning för mer information om interventionskomponenterna.

implementeringsstrategier

två implementeringsstrategier som framkom av vårt formativa arbete inkluderade behovet av (1) peer-leverans av interventionen (dvs. en lekrådgivare med levd erfarenhet av SU och/eller HIV) och (2) användningen av ett blädderblock för att främja trohet . Vi skräddarsydde tillvägagångssättet för peer delivery genom att bygga flexibilitet i vårt ingripande, utbildning, och övervakningsförfaranden för att möjliggöra självutlämnande för att tillgodose det unika perspektivet hos en peer interventionist och anpassade vår trohetsbedömning för att även inkludera dessa element. När det gäller flipchart är det ultimata målet att maximera trohet samtidigt som deltagarnas engagemang och förståelse förbättras (se Fig. 2). Medan deltagaren mestadels ser visuella skildringar av koncepten, har interventionisten en guide om innehållet att leverera och kan upprätthålla ögonkontakt medan han följer den strukturerade guiden för innehållsleverans.

skildring av flipchart implementeringsstrategi för att främja trohet i uppgiftsdelningsmodell

Peer interventionist training

Interventionist training leddes av en USA-baserad klinisk psykolog (JFM) i SA under 5 dagar. Utbildningen styrdes av flipchart och inkluderade en kombination av didaktisk träning, interaktiv, erfarenhetsinlärning av interventionskomponenter, inklusive att utveckla sin egen mindfulness-övning och rollspel. Efter 5-dagars personlig träning genomfördes pågående träning och handledning varje vecka via videokonferenser och inkluderade reflektioner om ens egen mindfulness-övning och personlig erfarenhet av beteendeaktivering och feedback om rollspel. Rollspel för hela interventionen genomfördes med fem mock-deltagare och video inspelad för att möjliggöra pågående utbildning och trovärdighetsövervakning för att bestämma beredskapen att börja leverera interventionen.

övervakning

interventionisten får 1 h veckovis övervakning från en USA-baserad doktorandnivå psykolog med expertis inom beteendeinterventioner för medicinsk vidhäftning och substansanvändning. Övervakningssessioner hålls över Webex, en säker videokonferenstjänst. Interventionisten översätter en session per vecka från isiXhosa till engelska för handledaren att lyssna på och ge feedback (separat från de slumpmässigt valda sessionerna som översätts för trovärdighetsbetyg). Övervakning är inriktad på trohet, interventionistens icke-specifika kliniska färdigheter (t.ex. stödjande och icke-bedömande, lämplig självupplysning), tidshantering och strategier för att minska utbrändhet.

Studiemått

Implementeringsresultat

styrd av RE-AIM och Proctors modell bedömer vi tidiga implementeringsresultat , inklusive en blandad metod utvärdering av acceptans och genomförbarhet, och trohet av peer delivery.

acceptans, definierad som tolerans eller tillfredsställelse av tillvägagångssättet , bedöms med hjälp av två kvantitativa bedömningsåtgärder: (1) en 15-punkt subscale av en pragmatisk, kvantitativ bedömning baserad på RE-AIM utvecklad av Applied Mental Health Research group (AMHR) vid Johns Hopkins University och (2) kvantitativa mätvärden för patientdeltagande, upptag och retention i interventionen. Amhr pragmatisk, kvantitativ bedömning är en validerad åtgärd som bedömer viktiga implementeringsdomäner för en psykisk hälsointervention i en LMIC. Exempelobjekt på acceptability subscale inkluderar ” kände du dig nöjd med programmets tjänster?”och” Tyckte du om att lära dig färdigheter från programmet?”Skalaens psykometriska egenskaper visar god intern konsistens (Xiaomi=.89) och test-testa tillförlitlighet (rho = .70).

genomförbarhet, definierad som interventionens passform eller användbarhet eller lämplighet och genomförbarhet för denna inställning , utvärderas också med två kvantitativa bedömningar: (1) 14-punkt genomförbarhetsunderskalan för amhr: s pragmatiska bedömningsåtgärd baserad på RE-AIM och (2) den procentandel som tilldelats interventionen som går med på att anmäla sig till interventionen. Genomförbarhetsunderskalan visar också goda psykometriska egenskaper (intern konsistens bisexuell=.85; test-Testa tillförlitlighet rho = .79). Exempel på artiklar från genomförbarhetsunderskalan inkluderar ” har du kunnat delta i programmets sessioner utan svårigheter?”och” hade du tillräckligt med pengar för att betala för transport för att komma till programsessionerna?”För det andra kommer vi att jämföra andelen patientregistrering och deltagande över förhållanden med andra liknande pilotförsök .

för att komplettera de kvantitativa bedömningarna av genomförbarhet och acceptans, kvalitativa intervjuer med upp till 30 deltagare utvärderar också uppfattningar om acceptans och genomförbarhet av interventionen, liksom hinder och underlättare för genomförandet. Kvalitativa intervjuguider bygger på Proctors modell för implementeringsresultat och RE-AIM-ramen . Vi använder de kvalitativa intervjuerna för att få mer specificitet på vilka delar av interventionen som är acceptabla och genomförbara, samt framkalla deltagarnas feedback om sätt att förbättra dessa implementeringsresultat framöver.

Fidelity utvärderas på två sätt: oberoende rater och interventionistisk självrapport. Den oberoende bedömaren lyssnar på en slumpmässigt vald delmängd (20%) av interventionssessioner som översätts från isiXhosa till engelska. En 15-till 19-punkt fidelity bedömning utvecklades för varje session som innehåller en bedömning av om varje core intervention innehåll komponent levererades. I slutet av varje session kompletterar interventionisten en identisk självrapportform som bedömer hennes nivå av trohet mot interventionen. Förutom betygsinnehåll bedömer den oberoende bedömaren sessioner för (a) lämplig självupplysning med tanke på den inbördes interventionistiska implementeringsstrategin; (b) närvaro av aktivt stigmatiserande beteenden; och (c) terapeutiska gemensamma faktorer inklusive uppvisar värme och icke-dömande attityder, som anpassades från tidigare forskning om tvärkulturella gemensamma faktorer .

Effektivitetsresultat

ART adherence utvärderas med Wisepill, en trådlös elektronisk vidhäftningsövervakningsenhet i realtid som tidigare använts i klinisk forskning i Afrika söder om Sahara för att bedöma ART adherence . Wisepill använder mobiltelefonteknik för att överföra en realtidssignal till en webbserver när pillerboxen öppnas. Deltagarna behöver inte komma in på kliniken för att studien ska få avläsningar. En dos räknas som” tagen ” om lådan öppnas 2 timmar från den föreskrivna tiden. Som har genomförts i tidigare vidhäftningsforskning (t.ex.) kommer vidhäftning att mätas som antalet missade doser dividerat med doser som föreskrivs mellan randomisering och bedömning efter behandling. 2-veckorsperioden från baslinjen till randomisering är baslinjens vidhäftningsmått.

su bedöms via både ett biologiskt mått (urinanalys) och självrapport. Urinanalys utförs vid alla tidpunkter med hjälp av Confirm BioSciences rapid detect 6-panel urintester (kokain, marijuana, amfetamin, opiater, fencyklidin och alkohol). Urinanalys kompletteras med mandrax-testning (ett vanligt lugnande medel i området) med hjälp av Metakvalon urin rapid test stick. WHO-ASSIST, en självrapporteringsbedömning av SU (alkohol, cannabis, Kokain, opiater, amfetamin, hallucinogener och andra droger) administreras vid screening när substansanvändningsrisken under de senaste 3 månaderna bedöms. Vid efterbehandlingen och uppföljningsbedömningarna bedöms alkohol-och narkotikamissbruk sedan förhandsbedömningen. Det kategoriserar individer i låg (0-3 för olagliga droger/0-10 för alkohol), måttlig (4-26 för olagliga droger/11-26 för alkohol) eller hög risk (> 26) för substansanvändningsrelaterade problem. Användningen av WHO-ASSIST i primärvården har validerats i SA . För att komplettera WHO-ASSIST administrerar vi också TLFB för att bedöma frekvensen av alkohol-och/eller droganvändning under de senaste 2 veckorna vid varje bedömning. För att främja korrekt återkallande av mängden alkoholanvändning på TLFB får deltagarna hjälp av användningen av tomma, lokalt igenkännliga alkoholbehållare som återspeglar de vanliga formerna av alkohol i denna population.

Viral suppression, som mäts som antalet HIV-virala kopior per ml blod, extraheras från deltagarnas journaler vid varje bedömning. Om virusbelastningsresultat inte är tillgängliga inom 3 månader efter baslinjebedömningen eller 30 dagar efter de två uppföljningsbedömningarna, deltagarna genomgår en separat bloddragning för virusbelastningsanalys utan kostnad för patienten. Blodprover lagras vid University of Cape Town och testas av National Health Laboratory Service.

effektöverväganden och provstorleksberäkningar

huvudanalysen på vilken provstorleksberäkningen för den kvantitativa analysen baserades är effekten av experimentell intervention vs. ESOC på ART-icke-adherens vid efterbehandling. Tidigare objektiva mått på art-vidhäftning i ämnen som använder populationer har uppskattat genomsnittliga vidhäftningshastigheter på cirka 55% med en standardavvikelse på 25% . Om vi antar liknande egenskaper i ESOC och baserat på en provstorlek på 30 i varje arm (rekommenderas som den övre gränsprovstorleken för pilot RCT och pilothybrid typ 1 effektivitet-implementeringsdesign ), kommer vi att ha 80% effekt för att upptäcka en 18% skillnad i objektivt uppmätt ART-vidhäftning mellan studiearmar med hjälp av ett dubbelsidigt test med en alfa-nivå av .05. För kvalitativa analyser, som rekommenderas i kvalitativ forskning, föreslagna provstorlekar är uppskattningar av antalet intervjuer som behövs för att nå teoretisk mättnad.

datahantering och dataanalys

kvantitativa data samlas in med REDCap-gränssnittet på en surfplatta. Data granskas två gånger för kvalitetssäkring, inklusive kontroll av enhetlighet i deltagarnas svar och säkerställande av att rapporterade värden faller inom intervallet för möjliga värden. TLFB administreras med hjälp av en papperskopiakalender för att möjliggöra visuella hjälpmedel för att styra deltagarens återkallelse, och dessa data matas senare in i REDCap och dubbelkontrolleras för noggrannhet. Wisepill-data lagras på Wisepill-servern. Wisepill-enheter kontrolleras varje vecka på servern för att säkerställa att enheterna fungerar.

beskrivande statistik kommer att genereras för att utvärdera implementeringsresultat. Totala poäng från acceptance and feasibility subscales av amhr pragmatic, genomförandebedömning kommer att skapas; dessa poäng, tillsammans med data som erhållits på leverantörens trohet mot interventionen och patientens deltagande och retention, kommer först att utvärderas beskrivande. Medel och standardavvikelse för leverantörens trohet vid varje session kommer att beräknas. Genomsnittlig sessionstrohet kommer att jämföras med liknande lekrådgivare levererade interventioner implementerade i SA och peer-levererade interventioner i USA; på samma sätt kommer andelen patienter som deltar och behålls i interventionen att beskrivas och jämföras med liknande pilotstudier .

Data från individuella intervjuer för att bedöma implementeringsresultat kommer att analyseras iterativt och följa beskrivande kvalitativ tematisk analys . Guidad av RE-AIM och Proctors modell för att definiera implementeringsresultat kommer initiala begrepp relaterade till de centrala forskningsfrågorna att identifieras baserat på den halvstrukturerade intervjuguiden. Begrepp kommer att användas för att utveckla en kodbok som består av en etikett, en definition och illustrativa citat från data. Alla transkript kommer att kodas oberoende av två forskningsassistenter. Slutliga teman kommer att överenskommas och inter-rater tillförlitlighet kodning bedömas.

efter rekommendationer från mixed methods designs kommer vi att integrera resultat från kvalitativa och kvantitativa metoder med hjälp av en konvergent QUANT + qual mixed methods design för att bedöma implementeringsresultat . Specifikt kommer Teman från de kvalitativa intervjuerna att jämföras med de kvantitativa beskrivande uppgifterna om genomförbarhet och acceptans, bedömning för både konvergens och divergens.

kvantitativ longitudinell analys kommer att undersöka förändringar i ART nonadherence, SU och viral belastning från baslinjen till efterbehandling mellan tillstånden. Om det är lämpligt efter att ha undersökt beskrivande data, normalitet och antaganden kan t-test användas för att jämföra kontinuerliga variabler (t.ex. Ålder, ART-icke-adherens) och Fishers exakta test kan användas för att jämföra kategoriska variabler (t. ex. kön, urinanalys). Om lämpliga statistiska antaganden uppfylls efter att ha undersökt fördelningar av huvudutfallsvariabler, longitudinell dataanalys med användning av generaliserade linjära blandade modeller (GLMM) kan användas för att jämföra de två studiearmarna över tiden. Detta tillvägagångssätt ökar effekten genom att inkludera alla tillgängliga datapunkter. Vi kommer att justera analyserna för relevanta demografiska egenskaper (t.ex. kön, ålder) för varje analys och kliniska skillnader som finns mellan de två behandlingsarmarna. Intent-to-treat-analyser kommer att användas, där alla individer kommer att analyseras enligt det tillstånd som de randomiserades till.

etiska överväganden och försökshantering

denna studie är godkänd av University of Cape Town (UCT) Human Research Ethics Committee (HREC). Data avidentifieras genom att använda deltagar-ID-nummer (inte namn) på allt studiematerial. Dokumentet som länkar identifierbar information om deltagare (t. ex., namn, telefonnummer) lagras på en säker institutionell server, lösenordsskyddad och endast tillgänglig för studiepersonalen som behöver tillgång till denna information för att utföra studieuppgifterna.

denna studie har övervakning av en datasäkerhets-och Övervakningskort (DSMB). DSMB träffas årligen för att granska datainsamlingsförfaranden och säkerställa att den vetenskapliga och etiska rigor av studien upprätthålls. DSMB för denna studie består av tre ledande forskare som har expertis inom beteendeinterventioner, HIV, substansanvändning, implementeringsvetenskap och SA. DSMB-medlemmarna är oberoende av sponsorn utan konkurrerande intressen för att tillhandahålla rigorös vetenskaplig och etisk övervakning. Det finns inga a priori-stoppregler för att avbryta eller modifiera tillhandahållandet av experimentellt ingripande, även om vår DSMB har denna rätt och ansvar.

vi samlar in information om biverkningar som upplevs av inskrivna deltagare. Biverkningar klassificeras allvarliga/icke-allvarliga, relaterade/orelaterade till studieinterventionen och förväntade / oväntade. Alla allvarliga biverkningar (dvs., varje händelse som anses vara dödlig, omedelbart livshotande, permanent eller väsentligt inaktiverande, kräver eller förlänger sjukhusvistelse eller någon medfödd anomali) rapporteras till UCT HREC inom 24 timmar.

viktiga etiska överväganden i denna rättegång inkluderar att skydda plwh och SU: s konfidentialitet och välbefinnande. Vi övervakar och screenar noggrant för medicinskt komplicerade abstinenssymptom för patienter med svår alkoholanvändning som minskar deras alkoholintag som en del av interventionen. Vi upprätthåller en nära relation med den samlokaliserade behandlingsanläggningen Matrix substance use och läkaren på kliniken för att säkerställa patientsäkerheten under hela försöket.

alla protokolländringar skickas in som etiska ändringar till UCT HREC. Eventuella större protokolländringar kommer att återspeglas på ClinicalTrials.gov. deltagarna godkänns på nytt efter eventuella protokolländringar som skulle påverka deras deltagande i studien, och UCT HREC godkänner om det är nödvändigt att godkänna patienter om en större protokolländring begärs.