Strålbehandling efter en positiv sentinel lymfkörtelbiopsi: en strålningsonkologs dilemma

FALLÖVERSIKT

SD, en 40-årig afroamerikansk kvinna, presenterad med en palpablemass i vänster bröst. Hennes upparbetning ledde till diagnosen aninfiltrerande duktalt karcinom. Patienten genomgick en partiellmastektomi och sentinel lymfkörtelbiopsi, med patologi som demonstrerade A2, 8 cm höggradigt karcinom som var ER (-), PR ( -), HER2 ( -); 1 av de 2samplade sentinel lymfkörtlar visade metastatisk sjukdom.Därefter fick hon 4 cykler av dostät Adriamycin och Cytoxan,följt av veckovis paklitaxel. Efter kemoterapi fick honradioterapi vid en extern institution till det intakta bröstet till en totaldos av 5040 cGy, följt av en ökning av 1400 cGy till tumörbädden för atotal dos av 6440 cGy.

tyvärr palperade hon en massa under hennes nyckelben, vilket varbiopsierad och bekräftad återkommande sjukdom 3 år efter avslutad behandling. Hon behandlades med induktionskemoterapi och hade ett bra svar. Hon presenterade sedan för vårt cancercenter för övervägande förytterligare lokal terapi. Patienten genomgick en slutförande axillär lymfnoddissektion, vilket visade flera kvarvarande lymfkörtlarinvolverad med cancer. Hon erbjöds därefter strålterapi till axilla och supraklavikulär fossa, som inkluderade ett överlappningsområde från hennes tidigare strålningsfält. För att minimera risken för sena effekter frånstrålning användes ett hyperfraktionerat schema (1 gy bud till 50 Gymed 6 timmar mellan behandlingarna). Patienten är för närvarande fri frånsjukdom ett år efter strålbehandling. Detta fall illustrerar enviktig punkt när det gäller antagandet av resultaten från AmericanCollege of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) z0011-studien hos alla patientermed involverade sentinel lymfkörtlar.

AVBILDNINGSFYND

en PET/CT-skanning utförd på återfallsplatsen visade en stor palpabel hög axillär lymfkörtel med ett maximalt standardiserat upptagningsvärde (SUV) på 8,9 (Figur 1).

diagnos

återkommande invasivt duktalt karcinom i den höga axillan

diskussion

resultaten av ACOSOG Z0011 har allmänt accepterats i det kirurgiska samhället som den nya vårdstandarden för patienter som har genomgått bröstbevarande operation i frånvaro av en kliniskt involverad axilladär det är vanligt att inte genomgå en slutförande dissektion.Detta fall illustrerar att dessa nodfel uppstår, och det är avgörande för utövaren att inse hur dessa misslyckanden är en betydande utmaning att bota och behandla patienter på ett säkert sätt. Vid hanteringen av dessa betydande misslyckanden är riskerna för återfall lokalt och avlägsetmycket hög. Nodala misslyckanden efter definitiv behandling för patientermed huvud och nacke1 och gynekologiska cancerer2 är sällan härdbara, mest för att strålning inte vanligtvis erbjuds. Inbröstcancer, nodala misslyckanden var salvageable i pre-chemotherapyera, men kommer sannolikt att vara lägre när avlägsna metastaser minskas medkemoterapi.3.när man erbjuder strålbehandling efter amarginalfel måste läkare väga riskerna och fördelarna medterapi för den specifika platsen som behandlas, särskilt med tanke på att irradierad vävnad kommer att ha en lägre tolerans. I detta specifika fall beaktadeshud ochsubkutan vävnadstoxicitet, fibros i lymfkörtelbassängen och utstrålande en liten volym av brachial plexus, alla beaktasriskfaktorer. Eftersom risken för återfall ansågs vara betydande och minimering av överlappning med hjälp av bildvägledning och intensitetsmodulerad radioterapi (IMRT) inte skulle förhindra överlappning rekommenderades hyperfraktionerad radioterapi för att minimera sena biverkningar.4,5

att ta ett steg tillbaka, granska litteraturen om utelämnandet av en lymfkörteldissektion är avgörande. ACOSOG Z0011 var en prospektiverandomiserad kooperativ gruppstudie utformad för att testa nyttan av en fullständig axillär dissektion för patienter behandlade med bröstvårdskirurgi som planerade att få adjuvant helbröstbestrålning.6,7 resultaten visade liknande sjukdomsfria resultat och övergripande överlevnad, med betydligt färre biverkningar när axillarydissection utelämnades, vilket har lett läkare att snabbt anta detta tillvägagångssätt. Dessa resultat har väckt ett betydande intresse iextrapolering till patienter utanför ramen för denna studie, vilket leder till förändring i standarden för kirurgisk praxis. Detta har lämnat radiationoncologists undrar hur mycket av axillan och andra regionala lymfnode områden bör riktas, särskilt i ljuset av framväxande data onfördelarna med att behandla alla regionala lymfkörtlar.8-10

i post-mastektomi-inställningen är fördelen med att behandla regionalnoder otvetydig. De brittiska Columbia och danska försöken visade att en minskning med 75% av lokala regionala återkommande omsätts till en överlevnadsfördel när den första generationen modernkemoterapi användes.11-13 det måste betonas att dessatrialer innebar bestrålning av bröstväggen, hela axilla,supraklavikulär fossa och den inre bröstlymfkörtelkedjan. Dessastudier stöder fördelen med att lägga till strålbehandling iPost-mastektomi patienter med några positiva lymfkörtlar. Ändå tror många kliniker att 1) strålbehandling för patienter med 1 till 3positiva lymfkörtlar är inte nödvändiga och 2) målet behöver inteinkludera axilla eller inre bröstlymfkörtlar.14 Varför kvarstår denna kontrovers?

för att dra nytta av strålbehandling måste risken för återfall vara> 15%. Den största erfarenheten i den amerikanska litteraturen rapporterade omresultat från 4 prospektiva studier som utelämnade strålbehandling, där den loko-regionala återfallsfrekvensen var 12,9% vid 10 år.15 i strid med dessa data visade återanalysen av British Columbia ochdanska studier en liknande absolut överlevnadsfördel (9%) avregional nodal bestrålning hos både patienter som har 1 till 3 positivenoder och de med 4 eller fler positiva noder.16 denna senaredata stöds av den senaste tidiga Bröstcancertrialisternas kollaborativa gruppmetaanalys, som visar en signifikant minskning av bröstcancerdödligheten vid 20 år (p = 0,01).17av anmärkning, majoriteten av data inkluderar patienter som hade bestrålning av axilla eller inre bröstlymfkörtlar. Dessa studier är certainlybased på äldre data och patientpopulationer med potentiellt mer avancerad sjukdom jämfört med Z0011, men det finns logiska skäl att tro att de erbjuder meningsfull information för att behandla dagens bröstcancerpatient.

den första frågan att lyfta fram är patientpopulationen inkluderad idessa nyligen genomförda studier. De inskrivna på Z0011 hade främst goodprognostic faktorer: 67% var äldre än 50 år, 70% hade T1-tumörer, 80% var ER+ eller PR+, 71% hade tumörer av grad 1 eller 2, 62% hade ingen lymfovaskulärrymdinvasion, 71% hade endast 1 positiv nod, 44% hade mikrometastaser och den genomsnittliga tumörstorleken var 1,6 cm. Dessa detaljer är viktiga för attöverväga vid extrapolering av resultaten av studien till patienter meddåliga prognostiska faktorer. I det ovan beskrivna fallet var patientenung, med en stor höggradig tumör som inte visade någon överuttryck av ER, PR eller HER2/ neu (ej rapporterad i Z0011). Alla dessa funktioner ökar risken för lokala och regionala återfall och måste därför påverka beslutsfattandet.18

i grund och botten ställde z0011-studien en fråga som gällde omfattningen av operationen; det behandlade inte direkt rollen som strålterapi. Låt oss flytta vår uppmärksamhet till 2 stora kooperativa gruppstudier som nyligen har visat liknande paradigmskiftande resultat, speciellt för strålterapifältdesign för en liknande patientpopulation.

den första studien är NCIC Clinical Trials Group MA.20, som initierades för att testa nyttan av tillsatsen av bestrålning tillaxilla, supraklavikulär fossa och de inre bröstlymfkörtlarna, tillbröstbevarande kirurgi och axillär dissektion följt av standardhelbröststrålbehandling.10 Denna studie omfattade fler än två gånger så många patienter som Z0011, och en mycket likartad patientpopulation med avseende på nodal involvering (se Tabell 1). Vad är annorlunda är att MA.20-studien inkluderade något fler patienter med fattigaprognostiska egenskaper, såsom: högkvalitativ histologi (42% mot 28%), ER-(25,5% mot 17,3%) och tumörer > 2 cm (47.5% mot 30,7%). Som ett resultat,mer av MA.20 patienter fick kemoterapi (91% mot 69, 4%). Resultaten av denna studie visade en marginell förbättring av lokalregional kontroll som ett resultat av tillsatsen av omfattande nodstrålning (94,8% mot 96,8%). Ännu viktigare var det en substantiellförbättring i sjukdomsfri överlevnad (87% mot 92,4%), vilket översatttill en 2% ökning av den totala överlevnaden. Det var en ökning av sjuklighetrelaterad till de större strålningsvolymerna: grad 2 och högre pneumonitökade från 0, 2% till 1, 3% (p = 0, 01) och lymfödem ökade från4, 1% till 7.3% (p = 0,004).

skillnaden mellan locoregional kontroll och sjukdomsfri Survival kan hänföras till oförmågan att upptäcka en nodal återkommande genom fysisk undersökning, särskilt i dissekerad axilla och internmammary kedja. Det presenterade fallet illustrerar denna punkt, eftersom dettastor lymfkörtel missades vid klinisk undersökning.

en andra förklaring till bristen på en överväldigande fördel ilokoregional kontroll kan bero på hur patienterna varkategoriseras. Sammantaget verkar denna sjukdom vara en harbinger av distansmetastaser, och när en regional återkommande noteras kan avlägsensjukdom redan vara närvarande. Sådana patienter kan inte ha betecknats ha en lokalregional återfall, eftersom det är vanligt praxisi många försök att registrera endast den första platsen för återfall, därmedkategorisera sådana patienter i den avlägsna felgruppen.

den andra studien som undersöker rollen för omfattande nodalirradiation är EORTC 22922/10925-studien. Denna studie utformades för att avgöra om det finns en övergripande överlevnadsfördel av att lägga till strålningsterapi till de inre bröst-och mediala supraklavikulära lymfkörtlarna till standard bröstvägg eller helbröstbestrålning. Patienter som var berättigade till studien var skyldiga att ha en av följandenegativa prognostiska faktorer: positiva axillära lymfkörtlar ellercentral/medial tumörplats i frånvaro av axillär lymfkörtelinvolvering. Till skillnad från Z0011 inkluderade denna studie patienter somundergick en mastektomi såväl som en stor kohort av patienter som var lägre risk, inklusive 44% av patienterna som var nodnegativa (se Tabell 1). Denna studie upplupna 4004 patienter från 1996 till 2004. Med en medianföljning på 10,9 år befanns tillsatsen av nodal bestrålning attminska den regionala återfallsfrekvensen från 4,2% till 2,7%. Liknar theMA.20 studie, det var en mer imponerande förbättring av distantmetastaser-fri överlevnad med ett hazard ratio på 0,86 (p = 0.029), som översatttill en ökning av total överlevnad vid 10 år från 80,7% till 82,3%(hazard ratio 0,87 med p = 0,0496). EORTC-data antyder att lowerriskpatienter också kan ha stor nytta, eftersom en delmängd analysstratifierad av nodstadium antyder att de med nodnegativ sjukdom kan gynna mest: hazard ratio för N0 är 0,79, i motsats till 0,89 forpN1, 0,85 för pN2 och 1,00 för pN3.

när vi går vidare med resultaten av dessa försök blir frågan nublir: ”Vad är den optimala målvolymen för strålningsonkologervid behandling av patienter som har nodpositiv sjukdom?”Alla 3 randomizedpost-mastektomi RT-försök visade en fördel när hela axillan,supraklavikulära fossa och den inre bröstkedjan inkluderades;det finns emellertid kontroverser över vilka målvolymer som ska varatäckt. De flesta experter tror att den största fördelen är att täckabröstväggen och supraklavikulära fossa och därför med vilje utesluta axilla och inre bröstlymfkedja på grund av potentialenökad sjuklighet. Till exempel American College of Radiologyappropriateness kriterier för post-mastektomi strålbehandling rekommenderarradioterapi till bröstväggen och gör inga specifikarekommendationer angående de regionala lymfkörtlarna.14 i thenccn-riktlinjer (NCCN-riktlinjer för invasiv bröstcancer version 3),den riktade nodregionen inkluderar paraklavikulära noder och denaxilla, medan endast den inre bröstkedjan ingår om den ärkliniskt involverad eller biopsi-bevisad. Baserat på de presenterade uppgifterna verkar deregionala lymfkörtlarna ha en betydande inverkan på resultaten. TheMA.20 studie mandat bestrålning av bröstväggen i båda behandlingenarmar, och det fanns en klar fördel i bröstcancerdödlighet medTillägg av regionala nodområden i RT-fältet. I Z0011 behandlades axillan i båda armarna och det fanns ingen skada i bröstcancerdödlighet oavsett vilka fält som behandlades,19 föreslår de inre bröstlymfkörtlarna och mediala supraklavikulära lymfkörtlarhar stor inverkan på att förbättra bröstcancerdödligheten.

slutsats

Strålningsonkologer och kirurger måste vara försiktiga närtillämpa resultaten från z0011-studien till patienter med en positivesentinel lymfkörtelbiopsi och dåliga prognostiska faktorer. Dessutom kan det hända att översättningen av behandlingen som används i Z0011 till patienter i tidigt stadium inte är lämplig. Överlevnadsfördelen i inställningen av minimal tillsatt morbiditet demonstrerad i MA.20 och EORTC föreslår att vi kan underbehandla vissa patienter. Patient SD var tekniskt en kandidatför z0011-försöket,men på grund av hennes ålder och trippelnegativa status kan det ha varit bättre att initialt behandla henne mer aggressivt enligt MA.20 protokoll. Det är oerhört viktigt att beakta patientens och tumörens egenskaper vid tillämpning av adjuvansstrålningsbehandlingstillvägagångssätt som används i z0011-studien till en bred patientpopulation utan att beakta den potentiella överlevnadsfördelen med regional nodbestrålning(RNI).

på vår institution baseras behandlingsvolymerna på risken förytterligare lymfkörtel involvering, individuella patientegenskaper, dos till omgivande strukturer och patienternas livslängd. Priorto resultaten av MA.20 och EORTC 22922/10925 använde vi MemorialSloan Kettering Cancer Center (MSKCC)20 och MD Anderson Hospital (MDAH)21 risknomograms. Om en patient hade en > 15% risk att hitta ytterligareicke-sentinel lymfkörtlar, behandlades nivåerna 1 och 2. Om en patienthade en > 15% chans att hitta 4 eller fler lymfkörtlar, då nivå 3och det supraklavikulära fältet behandlades.22 för närvarande förskriver vi omfattande nodbestrålning för alla makroskopiskt nodepositiva patienter och anser det starkt för yngre patienter medhögkvalitativa ER/PR-negativa och HER2/neu-positiva tumörer eller de med alesion på en medial/central plats. Utelämnande av strålning tillinre bröstlymfkörtlar, eller övervägande av protonterapi utforskas när hjärtat V30 > 5%, V10 > 30% om IMRT används, eller när den genomsnittliga hjärtdosen är > 10 Gy. Om en kvinna har en hjärtriskfaktor som historia av ischemisk hjärtsjukdom, diabetes, rökning ellerhög BMI, en lägre genomsnittlig hjärtdos (< 10 Gy) eftersträvas. Kvinnor medflera hjärtriskfaktorer kräver en ännu lägre genomsnittlig hjärtdos och bedöms från fall till fall för intern bröstlymfknudeomission eller övervägande för protonbehandling. Detta tillvägagångssätt gerutmärkt locoregional kontroll med acceptabel sjuklighet och kommer att hjälpa tillförhindra återfall som ses vid patientens SD.

1. Mabanta SR, Mendenhall WM, Stringer SP, Cassisi NJ. Bärgning behandling för hals återfall efter bestrålning ensam för huvud och hals skivepitelcancer med kliniskt positiva hals noder. Huvud & Hals. 1999;21:591-594.
2. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, et al. Kirurgi och postoperativ strålbehandling kontra kirurgi ensam för patienter med stadium-1 endometrial karcinom: multicenter randomiserad studie. Portec studiegrupp. Postoperativ strålbehandling vid endometrial karcinom. Lancet. 2000;355:1404-1411.
3. märken LB, Prosnitz LR. Minska lokal terapi hos patienter som svarar på preoperativ systemisk terapi: Överlistar vi oss själva? J Clin Oncol. 2014;32:491-493.
4. Eric J, Hall AJR. Radiobiologi för radiologen. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2011.
5. Bhandare N, Monroe AT, Morris CG. Påverkar förändrad fraktionering risken för strålningsinducerad optisk neuropati? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;62:1070-1077.
6. Giuliano AE, jaga KK, Ballman KV, et al. Axillär dissektion vs ingen axillär dissektion hos kvinnor med invasiv bröstcancer och sentinelnodmetastas: en randomiserad klinisk studie. JAMA. 2011;305:569-575.
7. Giuliano AE, McCall L, Beitsch P, et al. Locoregional återfall efter sentinel lymfkörtel dissektion med eller utan axillär dissektion hos patienter med sentinel lymfkörtelmetastaser: American College of Surgeons Oncology Group z0011 randomiserad studie. Ann Surg. 2010; 252: 426-432; diskussion 432-423.
8. Haffty BG, jaga KK, Harris JR, et al. Positiva sentinelnoder utan axillär dissektion: konsekvenser för strålningsonkologen. J Clin Oncol. 2011;29:4479-4481.
9. Poortmans P, Kirkove C, Budach V, et al. Bestrålning av de inre bröst-och mediala supraklavikulära lymfkörtlarna i steg i till iii bröstcancer: 10 års resultat från EORTC-strålningsonkologin och bröstcancergrupperna fas iii-studie 22922/10925. EJC. 2013; 47 (Suppl 2).
10. Whelan T, Olivotto I, Ackerman I, et al. Ncic-CTG ma.20. En intergruppstudie av regional nodal bestrålning i tidig bröstcancer. J Clin Oncol. 2011;29.
11. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al. Postoperativ strålbehandling hos högrisk premenopausala kvinnor med bröstcancer som får adjuvant kemoterapi. Danska bröstcancer kooperativa gruppen 82B rättegång. N Engl J Med. 1997;337:949-955.
12. Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, et al. Postoperativ strålbehandling hos högrisk postmenopausala bröstcancerpatienter som fått adjuvans tamoxifen: Dansk bröstcancerkooperativ grupp dbcg 82C randomiserad studie. Lancet. 1999;353:1641-1648.
13. Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, et al. Locoregional strålbehandling hos patienter med högrisk bröstcancer som får adjuvant kemoterapi: 20-åriga resultat från british columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2005;97:116-126.
14. Taylor mig, Haffty BG, Rabinovitch R, et al. Acr lämplighetskriterier på postmastektomi strålbehandling expertpanel på strålning onkologi-Bröst. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;73:997-1002.
15. Recht A, Grå R, Davidson NE, et al. Locoregional misslyckande 10 år efter mastektomi och adjuvant kemoterapi med eller utan tamoxifen utan bestrålning: erfarenhet av eastern cooperative oncology group. J Clin Oncol. 1999;17:1689-1700.
16. Buchholz TA, Woodward WA, Duan Z, et al. Strålningsanvändning och långvarig överlevnad hos bröstcancerpatienter med T1, T2 primära tumörer och en till tre positiva axillära lymfkörtlar. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;71:1022-1027.
17. EBCTCG: McGale, p, Taylor, C, Correa, C, et al. Effekt av strålbehandling efter mastektomi och axillär kirurgi på 10-års återfall och 20-års bröstcancerdödlighet: metaanalys av individuella patientdata för 8135 kvinnor i 22 randomiserade studier. Lancet. 2014;383:2127-2135.
18. Miles RC, Gullerud RE, Lohse CM, et al. Lokal återfall efter bröstbevarande operation: multivariabel analys av riskfaktorer och effekterna av ung ålder. Ann Surg Oncol. 2012;19: 1153-1159.
19. Jagsi R, Chadha M, Moni J, et al. Strålningsfältdesign i acosog z0011 (alliance) – rättegången. J Clin Oncol. 2014;10:32(32):3600-3606.
20. Van Zee, KJ, Manasseh, DM, Bevilacqua, JL, et al. Ett nomogram för att förutsäga sannolikheten för ytterligare nodmetastaser hos bröstcancerpatienter med en positiv sentinelnodbiopsi. Ann Surg Oncol. 2003;10:1140-1151.
21. Mittendorf, EA, jakt, KK, Boughey, JC, et al. Införlivande av sentinel lymfkörtelmetastasstorlek i ett nomogram som förutsäger nonsentinel lymfkörtel involvering i bröstcancerpatienter med en positiv sentinel lymfkörtel. Ann Surg. 2012; 255: 109-115.
22. Katz, A, Smith, BL, Golshan, M, et al. Nomogram för förutsägelse av att ha fyra eller flera involverade noder för sentinel lymfkörtel-positiv bröstcancer. J Clin Oncol. 2008;26: 2093-2098.

Tillbaka Till Toppen