Fukosylering är en av de vanligaste modifieringarna på N – och O-glykaner av glykoproteiner, och det spelar en viktig roll i olika cellulära processer och sjukdomar. Små molekylhämmare av fukosylering har visat löfte som terapeutiska medel för sicklecellsjukdom, artrit och cancer. Vi beskriver här utformningen och syntesen av en panel av fluorerade l-fukosanaloger som bär fluoratomer vid C2-och/eller C6-positionerna för l-fukos som metaboliska fukosyleringshämmare. Preliminär studie av deras effekter på cellproliferation visade att 6,6-difluoro-l-fukos (3) och 6,6,6-trifluoro-l-fukos (6) visade signifikant hämmande aktivitet mot proliferation av humana koloncancerceller och humana navelvenendotelceller. Däremot hade den tidigare rapporterade 2-deoxi-2-fluoro-l-fukos (1) inga uppenbara effekter på proliferationer av alla testade cellinjer. För att förstå mekanismen för cellproliferationsinhibering av de fluorerade l-fukosanalogerna utförde vi kemoenzymatisk syntes av motsvarande BNP-fluorerade l-fukosanaloger och testade deras hämmande aktiviteter mot däggdjursjägaren XX1,6-fukosyltransferas (FUT8). Intressant är att motsvarande BNP-derivat av 6,6-difluoro-l-fukos (3) och 6,6,6-trifluoro-l-fukos (6), som är de starkare proliferationshämmarna, visade mycket svagare hämmande aktivitet mot FUT8 än den för 2-deoxi-2-fluoro-l-fukos (1). Dessa resultat tyder på att FUT8 inte är huvudmålet för de 6-fluorerade fukosanalogerna (3 och 6). Istället är andra faktorer, såsom de viktigaste enzymerna som är involverade i de novo BNP-fucose biosyntetiska vägen och/eller andra fukosyltransferaser involverade i biosyntesen av tumörassocierade glykoepitoper sannolikt målen för de fluorerade l-fucosanalogerna för att uppnå cellproliferationshämning. Såvitt vi vet är detta den första jämförande studien av olika fluorerade l-fukosanaloger för att undertrycka proliferationen av humancancer och primära endotelceller som krävs för angiogenes.
