Knudson-hypotesen, även känd som två-träff hypotes, är hypotesen att de flesta tumörsuppressorgener kräver att båda allelerna inaktiveras, antingen genom mutationer eller genom epigenetisk tystnad, för att orsaka en fenotypisk förändring. Det formulerades först av Alfred G. Knudson 1971 och ledde indirekt till identifieringen av cancerrelaterade gener. Knudson vann 1998 Albert Lasker Clinical Medical Research Award för detta arbete.
Knudson utförde en statistisk analys av fall av retinoblastom, en tumör i näthinnan som uppträder både som en ärftlig sjukdom och sporadiskt. Han noterade att ärvt retinoblastom uppträder vid en yngre ålder än den sporadiska sjukdomen. Dessutom utvecklade barnen med ärftligt retinoblastom ofta tumören i båda ögonen, vilket tyder på en underliggande predisposition.
Knudson föreslog att två ”träffar” på DNA var nödvändiga för att orsaka cancer. Hos barnen med ärvt retinoblastom ärvdes den första mutationen i det som senare identifierades som RB1-genen, den andra förvärvades. I icke-ärvt retinoblastom måste istället två mutationer, eller” träffar”, äga rum innan en tumör kunde utvecklas, vilket förklarar den senare starten.
det visade sig senare att karcinogenes (utvecklingen av cancer) berodde både på mutationen av proto-onkogener (gener som stimulerar cellproliferation) och på inaktiveringen av tumörsuppressorgener, som är gener som håller proliferation i kontroll. Knudsons hypotes hänvisar emellertid specifikt till heterozygositeten hos tumörsuppressorgener. En inaktivering av båda allelerna krävs, eftersom en enda funktionell tumörsuppressorgen vanligtvis är tillräcklig. Vissa tumörsuppressorgener har visat sig vara” dosberoende ” så att hämning av en kopia av genen (antingen via genetisk eller epigenetisk modifiering) kan uppmuntra en malign fenotyp, som kallas haploinsufficiency.
