undersökning av ischemiska och demyeliniserande lesioner av cerebral vasoreaktivitet baserat på transkraniell Dopplersonografi: en jämförande studie

introduktion

Stroke är bland de främsta orsakerna till sjuklighet, dödlighet och funktionshinder bland både utvecklade länder och utvecklingsländer och står för cirka 15 miljoner nya fall och fem miljoner dödsfall årligen.1,2 cirka 85% av alla stroke är ischemiska och 10% -15% rapporteras vara hemorragiska.3 lacunarinfarkt är resultatet av ischemi i små penetrerande artärer som kallas lacunes, och det har unika kliniska och patologiska egenskaper. Det har visats att cerebral autoregulering försämras efter ischemi och stroke på grund av ischemisk skada på cerebrala arterioler och kapillärer.4 andra kroniska tillstånd som påverkar blodkärl som högt blodtryck kan också leda till nedsatt cerebral autoregulering.5 med andra ord resulterar ischemi i endotelcell-och receptordysfunktion samt aktivering av glatt muskulatur, vilket leder till nedsatt cerebral autoregulering.6

multipel skleros (MS) är en kronisk, inflammatorisk, demyeliniserande och degenerativ sjukdom i centrala nervsystemet med en uppskattad prevalens på 2,93 per 100 000 invånare som har en subtil och obestämd patologisk mekanism. En akut MS-lesion kännetecknas av hyperintense lesioner i T2-viktad och diffusionsvägd (DW) hjärn MR och hypointense lesioner på skenbar diffusionskoefficient (ADC) avbildning som liknar fynd vid akut lakunär ischemi. Således är det viktigt att skilja dessa lesioner från ischemiska förändringar.7 föreslagna mekanismer för MS inkluderar inflammatoriska förändringar, demyelinisering, axonal degeneration och oligodendrocytförlust.8 nya studier har emellertid visat ett nära samband mellan cerebral vaskulatur, blodflöde och MS.9, 10 histopatologiska studier av MS-patienter har avslöjat flera mikrovaskulära förändringar i hjärnvävnad inklusive förtjockning eller hyalinisering av venväggar och små vener och kapillärtrombos som tyder på en ischemisk grund för sjukdomen.11 som nämnts ovan delar lacunarinfarkt och MS-plack liknande egenskaper i T2-viktad och DW-hjärn-MR och ADC-avbildning. Detta intensifierar skillnaden mellan dessa två villkor och ytterligare förvaltning, eftersom hanteringen av dessa två villkor är helt annorlunda. Det föreslås emellertid att cerebrovaskulär reaktivitet är normal i olika sjukdomsaktivitetsnivåer av MS. 10 således kan utvärdering av cerebral vasoreaktivitet vara ett lämpligt verktyg för att differentiera ischemiska lesioner från demyeliniserande.

Cerebral vasoreaktivitet kunde utvärderas genom olika metoder inklusive transkraniell Doppler (TCD) sonografi,12 dynamisk känslighetskontrastperfusion MR-avbildning,13 hyperkapnia MR-studie,9 och mätning av cirkulerande endotelin-1 och asymmetrisk dimetylarginin.14 flödeshastigheter i de stora hjärnartärerna och hastighetsförändringar efter vasodilatorisk stimulans, såsom acetazolamid, CO2 eller apnea, kan utvärderas med hjälp av TCD-sonografi.15 ökade CO2-nivåer inducerade av andningshållning resulterar i en autoregulatorisk vasodilatation och en ökning av cerebralt blodflöde (CBF) till cortex.16,17 denna ökning av CBF kan ge värdefull och värdefull information om vaskulär integritet och korrekt funktion.12 eftersom data om de differentierande egenskaperna för utvärdering av cerebral vasoreaktivitet med hjälp av TCD-sonografi är knappa, genomförde vi denna studie för att undersöka förändringar i cerebrovaskulär vasomotorisk reaktivitet inducerad av andningshållning med TCD-sonografi hos patienter med MS och lacunarinfarkt.

material och metoder

patienter

denna fallkontrollstudie genomfördes under en 12–månadersperiod från mars 2011 till mars 2012 vid Institutionen för neurologi, Nemazee Hospital och Motahari Clinic, båda tertiära vårdcentraler anslutna till Shiraz University of Medical Sciences. I denna studie inkluderade vi fyra grupper av deltagare. Den första studiegruppen inkluderade 28 patienter som antogs till avdelningen för neurologi på Nemazee Hospital med diagnos av lacunarinfarkt. Lacunarinfarkt diagnostiserades enligt hyperintense lesioner på T2-viktad hjärna Mr. Dessutom hade alla patienter DWI-sekvenser, och vi inkluderade både akuta och gamla lacunarinfarkt. Alla ämnen led av motoriskt och / eller sensoriskt underskott och ataxiska tecken utan tecken på kortikalt engagemang. Alla ischemiska lesioner hos dessa patienter hittades i den djupa hjärnan inom territoriet för en enda perforerande artär med en maximal diameter på 15 mm vid avbildning. En grupp på 28 friska frivilliga matchade efter kön och ålder inkluderades som kontrollgrupp för patienter med lakunarinfarkt. Dessutom inkluderade vi 28 patienter med kliniskt diagnostiserad recidiverande (RR) MS enligt McDonald–kriterierna som hänvisades på grund av ett akut återfall.15 Hemisfäriskt engagemang bekräftades hos alla patienter genom att detektera hyperintensiva lesioner på T2-viktad MR i hjärnan. Vi inkluderade också 28 ålders – och könsmatchade friska frivilliga som kontroller för MS-gruppen. Friska frivilliga valdes från de som hänvisades till neurologiavdelningarna i våra centra som patienters släktingar eller på motahari-kliniken för rutinmässiga uppföljningar.

Exklusionskriterier för två kontrollgrupper och patienter med MS inkluderade någon historia av transitorisk ischemisk attack (TIA) eller cerebrovaskulär olycka (CVA), svår halspulsåderstenos (> 70%), hjärtproblem (förmaksflimmer, nyligen hjärtinfarkt, endokardit, dilaterad kardiomyopati), kol, hypertoni (systoliskt blodtryck >140 mmHg, diastoliskt blodtryck >90 mmHg), diabetes mellitus (DM; fastande blodsocker >126 mg / dL), hyperkolesterolemi (totalt kolesterol >200 mg/dL), fetma, rökning (>1 förpackningsår), hjärtsvikt (större än New York Heart Association grad i), hematologisk sjukdom och cancer. Dessutom uteslutte vi de deltagare som behandlades med hormonella ämnen, nitrater, kakor-blockerande medel, kalciumkanalblockerare, antikoagulantia och vasodilaterande läkemedel. Uteslutningskriterier för de som diagnostiserats med lakunarinfarkt var allvarlig karotisartärstenos (>70%), hjärtproblem (förmaksflimmer, nyligen hjärtinfarkt, endokardit, utvidgad kardiomyopati), kol, behandlas med hormonella ämnen, nitrater, bukspottkörtelblockerande medel, kalciumkanalblockerare, antikoagulantia och vasodilaterande läkemedel i upp till 1 vecka före studien. Fall-och kontrollgrupper matchades för kön och ålder, eftersom dessa två variabler har visat sig påverka cerebrovaskulär vasomotorisk reaktivitet såväl som andningsindexet (BHI).18 patienter med MS som hade akuta lakunära infarkter diagnostiserade med DWI exkluderades.

studieprotokollet godkändes av institutional review board of Shiraz University of Medical Sciences, och godkännandet av Etikutskottet erhölls innan studien påbörjades. Alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke innan de inkluderades i studien.

studieprotokoll

alla försökspersoner genomgick en noggrann kardiologisk och neurologisk undersökning av neurologen bosatt och en kardiolog. Elektrokardiografi (EKG) utfördes för att utesluta hjärt-kärlsjukdomar. Laboratorieutvärdering inkluderade FBS, totalt kolesterol och fullständigt blodantal för att upptäcka de med DM, hyperkolesterolemi och anemi. Alla försökspersoner genomgick Doppler-sonografi av bilaterala halspulsåder för att utesluta allvarlig halspulsåderstenos samtidigt som TCD-sonografistudien.

TCD-sonografi utfördes hos alla patienter med användning av en TCD DWL Multidop-maskin (scimed Ltd/TC22) med en 2 MHz, handhållen, pulsad våg Doppler-sond. Alla TCD: er genomfördes av en erfaren neurologi bosatt under överinseende av neurologin som deltar. TCD-sonografi gjordes via ett temporärt fönster i ett tyst rum efter minst 5 minuters vila i ryggläge. Sonden justerades tills en maximal ultraljudssignal erhölls. Denna punkt var ungefär på ett djup av 50 mm. sonden hölls i position för att utvärdera TCD-sonografiparametrarna.

Genomsnittlig flödeshastighet (MFV) i den mellersta hjärnartären (MCA) registrerades i 1 minut. Därefter utvärderades cerebrovaskulär vasoreaktivitet mot hyperkapni med hjälp av en andningshållande manöver enligt proceduren som tidigare beskrivits av Markus och Harrison.12 efter normal andning instruerades försökspersonerna att hålla andan i 30 sekunder. Under andningshållningsperioden registrerades MFV i MCA kontinuerligt. Ämnen ombads att inte utföra en Valsalva-manöver under andningshållning eftersom det skulle leda till förändringar i blodtryck (BP) och störa cerebral hemodynamik.

sedan beräknades BHI med följande formel:

statistisk analys

baserat på 95% CI och 80% effekt och för att upptäcka signifikanta skillnader avseende BHI mellan de fyra studiegrupperna (p = 0,05, dubbelsidig) krävdes 28 patienter i varje grupp. För att kompensera för eventuella ojämnliga data registrerade vi 112 patienter i varje studiegrupp. Det statistiska paketet för samhällsvetenskap (SPSS) för Windows, version 18.0 (SPSS, Chicago, IL, USA) användes för dataanalys. Skillnader mellan grupper jämfördes med användning av envägsanalys av varians (ANOVA). För jämförelse mellan grupper användes Bonferroni post hoc-test. Mann-Whitney U-testet användes för jämförelse mellan grupper i icke-normalfördelning. Kategoriska variabler analyserades med hjälp av chi-square-testet. För att kompensera för confounders körde vi också en multivariat logistisk regressionsmodell som omfattar ålder och kön som oberoende faktorer. Uppgifterna redovisas som medelvärde för SD i tabellen och i förekommande fall proportioner. Ett dubbelsidigt p-värde på mindre än 0,05 ansågs statistiskt signifikant.

resultat

totalt 112 försökspersoner i fyra studiegrupper av lakunarinfarkt och kontroll samt MS och kontroll inkluderades i denna studie. Det fanns 48 (42,9%) män och 64 (57,1%) kvinnor bland deltagarna. Medelåldern för alla deltagare visade sig vara 41,1 13,7 (från 19 till 70) år. Baslinjens egenskaper hos patienterna och kontrollerna sammanfattas i Tabell 1.

Tabell 1 baslinjekarakteristika för 112 patienter och kontroller inkluderade i den aktuella studien förkortningar: EDSS, Extended Disability Status Scale; ms, multipel skleros.

den genomsnittliga BHI hos dem med lacunarinfarkt visade sig vara signifikant lägre jämfört med deras ålders – och könsmatchade kontroller (0, 8 0, 4 mot 1, 2 0, 3; p < 0, 001). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan de med lakunarinfarkt och deras kontroller med avseende på MFVrest (p = 0, 264), MFVapnea (p = 0, 227) och MFV-variationer (p = 0, 649) (Tabell 2). Den genomsnittliga BHI hos dem med MS visade sig vara jämförbar med deras ålders – och könsmatchade kontroller (1,02 0,4 mot 1,02 0,3; p = 0.993). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan dem med MS och deras kontroller med avseende på mfvrest (p = 0, 849), MFVapnea (p = 0, 448) och MFV-variationer (p = 0, 057) (tabell 3).

Tabell 2 TCD sonografi egenskaper hos patienter med lacunarinfarkt och friska individer förkortningar: BHI, andningsindex; MFV, medelflödeshastighet; TCD, transkraniell Doppler.

tabell 3 TCD sonography egenskaper hos patienter med MS och friska individer förkortningar: BHI, breath-holding index; MFV, medelflödeshastighet; MS, multipel skleros; TCD, transkraniell Doppler.

den genomsnittliga BHI hos dem med MS visade sig vara signifikant högre jämfört med dem med lacunarinfarkt (1,02 0,4 mot 0,8 0,4; p = 0,040). På samma sätt hade patienter med MS signifikant högre mfvrest (p = 0,010), MFVapnea (p = 0,002) och MFV-variationer (p = 0.007) jämfört med de med lacunarinfarkt (Tabell 4). För att kompensera för confounders som ålder och kön körde vi en multivariat logistisk regressionsmodell. Vi fann att patienter med MS, efter att ha kompenserat för confounders, hade jämförbar BHI med de med lacunarinfarkt. Dessutom var BHI jämförbart mellan MS-patienterna och de friska kontrollerna av lacunarinfarktgruppen (1,02 0,4 mot 1,2 0,3; p = 0,863).

Tabell 4 TCD sonografi egenskaper hos patienter med MS och lakunära infarkter förkortningar: BHI, breath-holding index; MFV, medelflödeshastighet; MS, multipel skleros; TCD, transkraniell Doppler.

diskussion

i denna fallkontrollstudie försökte vi undersöka de differentierande egenskaperna hos BHI mätt med TCD–sonografi vid ischemiska och demyeliniserande hjärnskador. Vi fann att BHI var signifikant lägre hos dem med lacunarinfarkt jämfört med deras ålders – och könsmatchade friska kontroller som visar nedsatt cerebral vasoreaktivitet i ischemi även i liten mängd (lacunarinfarkt). Patienter med MS befanns dock ha intakt cerebral vasoreaktivitet baserat på observationen att BHI var identisk mellan MS-patienter och friska kontroller. På motsvarande sätt var BHI signifikant högre hos MS-patienter jämfört med patienter med lakunarinfarkt. Detta resultat visar att BHI kan vara ett tillförlitligt och exakt index för att skilja ischemiska lesioner från demyeliniserande.

Cerebral autoregulering är den medfödda potentialen i hjärnblodkärlen för att upprätthålla och reglera CBF i ett konstant intervall trots ett brett spektrum av systemiska BP-nivåer. Cerebrala blodkärl utför autoregulering genom ett komplex av myogena, neurogena och metaboliska mekanismer. Flera faktorer är ansvariga för cerebral autoregulering, varav de viktigaste inkluderar vaskulär konduktans och arteriell BP.19 dessutom har det visats att arteriella CO2-koncentrationer är den viktigaste faktorn genom vilken CBF regleras.20 när det cerebrala perfusionstrycket modifieras anpassar blodkärlen sitt kärlmotstånd för att bibehålla CFB vid baslinjen.21,22 de nedre och övre gränserna för cerebral autoregulering i normotensiv människa anses vara vid medelartärtryck på 60 och 150 mmHg, mellan vilka CBF förblir relativt konstant. Cerebral autoregulering har visat sig vara skadad under flera tillstånd inklusive huvudskada,12 ischemisk stroke,5 och subaraknoid blödning.23,24 denna onda cykel medför fluktuationer i perfusionstryck i hjärnan och är förknippad med sämre prognos.

det har tidigare visats att cerebral autoregulering försämras vid ischemisk stroke (även vid mindre stroke), troligen sekundär till cerebral vaskulär endoteldysfunktion såväl som venös trombos.5,19 underhåll av cerebral perfusion under ischemi och stroke är viktigt för att bevara och skydda penumbral vävnad. Autoregulering är ansvarig för att upprätthålla cerebral perfusion under stroke och även under ingrepp i strokeenheter inklusive BP-manipulation, mobilisering och angiografiska ingrepp. Cerebral autoregulering försämras emellertid sekundärt till ischemi, och detta resulterar i en ond cirkel som leder till ökat ischemiskt område och minskad penumbra. Det har visats att cerebral autoregulering försämras i båda halvkärmen när en ischemi uppträder inom stora intrakraniella kärl. Det mest intressanta resultatet är att denna bilaterala effekt verkar vara mer uttalad vid lacunar stroke.5 det har visats att försämringen av cerebral vasoreaktivitet inträffar inom de första dagarna efter ischemi, men återhämtningen varar i flera månader.25,26 nedsatt cerebral autoregulering i stroke är relaterad till akut neurologisk försämring, nödvändighet av dekompressiv kirurgi och dåligt resultat. Alla dessa bevis är i överensstämmelse med Vår studie som avslöjade nedsatt cerebral autoregulering vid lacunarinfarkt.

vi fann att cerebral autoregulering förblir intakt hos patienter som lider av MS jämfört med friska ålders – och könsmatchade kontroller, och detta överensstämmer med en liknande tidigare studie.10 tidigare studier har fastställt det kardiovaskulära autonoma svaret hos MS-patienter jämfört med friska individer. De har dock avslöjat motstridiga resultat, förmodligen på grund av olika patientvalskriterier. Några av dessa studier har visat att >50% av patienterna med MS lider av kardiovaskulär autonom dysfunktion, medan vissa andra inte har rapporterat några signifikanta skillnader hos dessa patienter, liknande våra observationer i den aktuella studien.27,28 de flesta studier har rapporterat ett signifikant samband mellan ökad MS-svårighetsgrad och kardiovaskulär autonom dysfunktion.29 i en annan studie avslöjade Ozkan et al30 att blodflödeshastigheter var signifikant lägre än i kontroller under attackperioder och ökade under attackfri period tillsammans med klinisk förbättring. Dessutom var vasoreaktiviteten signifikant högre under attackperioden och minskade under attackfri period; det var dock fortfarande signifikant högre än i kontrollerna. Dessa resultat överensstämmer med Vår studie. Det föreslås att MS-patienter har en mer reaktiv bakre cirkulation än friska försökspersoner.10 i detta avseende visade Sloper et al31 att återkommande hypoxi leder till degeneration i GABA-terminaler av hämmande neuroner såväl som ett misslyckande i det kortikala hämmande systemet.

det finns flera faktorer som påverkar cerebral vasoreaktivitet och hjärnautoregulering. Dessa faktorer inkluderar åldrande, vaskulär skleros, DM och HIV cerebritis.32-34 åldersrelaterade minskningar i baslinjen CBF och CVR observeras i hjärnbarken, vilket kan vara relaterat till sårbarheten för neurologiska störningar med åldrande.32 i vår studie som patienter med MS hade en signifikant lägre ålder jämfört med de med lakunarinfarkt, kan det ha påverkat resultaten. Vi fann dock att patienter med MS hade jämförbara index med äldre friska kontroller. Således kan vi dra slutsatsen att lacunarinfarkt är förknippade med minskad cerebral vasoreaktivitet, vilket kan förvärras med avancerad ålder. Den andra faktorn som kan påverka vasoreaktivitetsmätningen hos patienter med MS är volymen och antalet lesioner.35 eftersom vi inte har genomfört MS-lesionsvolymetri kan vi inte kommentera frågan.

vi hade vissa begränsningar med avseende på denna studie, varav det viktigaste är att den hade en liten studiepopulation. Framtida studier med större studiepopulationer behövs för att belysa denna fråga. Den andra begränsningen var att patienter med lakunarinfarkt hade en signifikant högre ålder jämfört med de med MS.för övrigt, de hade ett signifikant högre förhållande mellan man och kvinna jämfört med MS-gruppen. Det är väl etablerat att BHI påverkas av både ålder och kön, är lägre hos kvinnor och minskar i åldern, särskilt hos kvinnor.18 även om detta kan vara ansvarigt för den lägre BHI hos MS-patienter jämfört med dem i lacunarinfarktgruppen, tyder bevisen på att nedsatt cerebral autoregulering är den främsta orsaken till dessa resultat.

Sammanfattningsvis är demyeliniserande lesioner associerade med högre vasoreaktivitet jämfört med ischemiska. Med andra ord försämras cerebral autoregulering vid ischemisk stroke medan den verkar förbli intakt i MS.således kan cerebral vasoreaktivitet mätt med TCD-sonografi användas för att differentiera ischemiska och demyeliniserande lesioner.

bekräftelser

författarna erkänner patienternas och deras familjers deltagande i den aktuella studien. Den aktuella artikeln är resultatet av en avhandling av Dr Anahita Zoghi för delvis uppfyllande av kravet på en specialexamen i klinisk neurologi (bidrag nr 2662). Sammanfattningen av denna uppsats presenterades vid den 16: e kongressen för European Federation of Neurological Societies som en affischpresentation med interimsresultat. Affischens abstrakt publicerades i” Poster Abstracts ” i European Journal of Neurology: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/j.1468-1331.2012.03889.x.

Disclosure

författarna rapporterar inga intressekonflikter i detta arbete.