Vad är nästa för MG-patienter som inte svarar på IVIG?

hos patienter med myasthenia gravis som initieras på eculizumab-behandling eftersom deras sjukdom är refraktär mot standardbehandlingar, har säkerheten för en förkortad tvättperiod vid övergång från intravenöst immunglobulin (IVIG) till eculizumab inte fastställts.

kliniker rapporterade en serie av 13 patienter (sju män) med behandlingsrefraktär generaliserad myasthenia gravis som presenterade sitt sjukhus från oktober 2017 till maj 2018.

alla hade ihållande symtom och en myasthenia Gravis Composite Score (MGCS) >11. De hade signifikanta ihållande symtom trots pågående underhåll IVIG-behandling tillsammans med immunsuppressiv behandling.

behandling före övergång till eculizumab hos de flesta patienter:

• ≥3 immunsuppressiva medel + IVIG (n=8)
• ≥3 immunsuppressiva medel + IVIG + plasmaferes (n=5)

vid övergången fick samtliga 13 patienter minst ett immunsuppressivt medel, dvs.:

• mykofenolatmofetil (n=13)
• prednison (n = 8)
• metotrexat (N=8)

patienterna varierade i ålder från 30 till 78 år, med en medianålder på 71. Elva av de 13 var äldre än 60 år, och de två återstående (kvinnorna) var 30 och 34 år.

åtta av patienterna hade diagnostiserats med myasthenia gravis från 2-7 år tidigare, och de återstående 5 hade diagnostiserats från 9-17 år tidigare. Mediantiden sedan diagnosen var 6 år.

kliniker använde en standardiserad övergång från IVIG till eculizumab, med en 10-14 dagars tvättperiod mellan den sista IVIG-infusionen och initiering av eculizumab.

enligt produktmonografin för eculizumab var alla patienter acetylkolinreceptor (ACHR) antikroppspositiv och hade fått meningokockvacciner minst 2 veckor innan behandlingen påbörjades, i enlighet med produktmonografin .

behandling och resultat

varje patient fortsatte med sina befintliga immunsuppressiva behandlingar under övergången och 6 veckors utvärderingsperiod.

Eculizumab doseringsprotokoll var:

• veckor 0-4: 900 mg / vecka
• Vecka 5: 1200 mg/vecka
• Vecka 6+: 1200 mg/2 veckor

klinikernas bedömning av varje patients kliniska status före initiering av eculizumab identifierade en median mgcs-poäng på 21 (intervall 11-29). Upprepad bedömning efter behandling med eculizumab visade att alla patienter hade en signifikant förbättring, vilket demonstrerades av en minskning med 3 poäng i 6 veckor efter påbörjad behandling med eculizumab. (Figur)

sex veckor efter övergångsmedian mgcs-poäng var 12 (intervall 6-18); medianförändringen var 8 (intervall 4-17).

två patienter upplevde mild myalgi efter påbörjad behandling med eculizumab, men de behövde inte ändra eculizumabdosen. Inga andra biverkningar rapporterades.

diskussion

författare som rapporterar denna fallserie1 av patienter med generaliserad myasthenia gravis eldfast mot konventionell behandling noterade att detta är den första beskrivningen av ett standardiserat protokoll som används för att övergå patienter från IVIG till eculizumab.

Eculizumab, en terminal komplementhämmare, är indicerad för behandling av vuxna patienter med generaliserad myasthenia gravis som är anti-ACHR-antikroppspositiva,2 baserat på randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier3,4 som visar dess effektivitet hos patienter som är eldfasta mot immunsuppressiva och/eller IVIG-terapier.

kliniska prövningar av eculizumab har krävt ett intervall på minst 4 veckor mellan den sista IVIG-infusionen och initiering av eculizumab, förmodligen för att säkerställa att det inte fanns någon crossover-effekt av IVIG, skrev författare.

Fallförfattare noterade att hos patienter som får viss nytta av IVIG-behandling representerar en tvättperiod på 4 veckor ett behandlingsavbrott som kan leda till ytterligare klinisk försämring. Således innehåller deras studieprotokoll en kortare 10-14 dagars tvättperiod för att övergå patienter från IVIG till den terminala komplementhämmaren eculizumab.

deras syfte var att avgöra om eculizumab kunde initieras säkert före fullständig IVIG-tvätt, för att förhindra övergående försämring under perioden då eculizumabs effekter började.

bakgrunden på myasthenia gravis

Myasthenia gravis är ett autoimmunt tillstånd medierat av autoantikroppar mot komponenter i den postsynaptiska muskeländplattan; antikropparna riktar sig mot acetylkolinreceptorn (AChR) i cirka 85% av fallen.5 på grund av den höga specificiteten av ACHR-antikroppar för myasthenia gravis bekräftar deras närvaro diagnosen hos patienter med muskelsvaghet.6

behandling med acetylkolinesterashämmare i kombination med immunsuppressiva medel är effektiv hos alla utom cirka 10% -15% patienter med myasthenia gravis.7

hantering av behandlingsrefraktär myasthenia gravis

terapeutiska alternativ för patienter med behandlingsrefraktär myasthenia gravis inkluderar kortikosteroider, metotrexat, mykofenolatmofetil, azatioprin och intravenöst immunglobulin (IVIG).8-10

operativa kriterier för” eldfast ” generaliserad myasthenia gravis inkluderar misslyckande av flera terapier, behovet av regelbunden användning av IVIG eller plasmautbyte för att hantera sjukdomssymptom eller förekomsten av allvarliga biverkningar på konventionella behandlingar.11

IVIG har använts i många år vid behandling av myasthenia gravis, med goda bevis för att stödja dess kortsiktiga användning, noterade författare, även om dess betydande kostnad (US$150 000-$200 000/år) kan vara ett problem för patienter.12-13

långvarig IVIG-underhållsbehandling har endast studerats retroaktivt. Biverkningar som feber, illamående och huvudvärk är av måttlig svårighetsgrad och självbegränsande. Emellertid har sällsynta men potentiellt allvarliga biverkningar av IVIG såsom trombotiska händelser, nedsatt njurfunktion och hemolytisk anemi rapporterats.14

forskning tyder på att komplementsystemet spelar en viktig roll i patogenesen av myasthenia gravis,15 men ingen av de konventionella behandlingarna riktar sig direkt till komplement.

övergång från IVIG till eculizumab

Eculizumab är en humaniserad Murin monoklonal antikropp som blockerar bildandet av det terminala komplementkomplexet genom att binda till C5 och förhindra dess enzymatiska klyvning till C5a och C5b,förklarar 16-17 författare.

signifikanta effekter av eculizumab (jämfört med placebo) hos myasthenia gravis-patienter har observerats så tidigt som Vecka 1 och fortsatte att öka fram till ungefär Vecka 12 i en fas III eculizumab-studie.

användning av IVIG i myasthenia gravis har visat en fördelaktig effekt från och med Dag 14 och kvarstår till och med dag 28,18 enligt resultat från en randomiserad, placebokontrollerad studie.

farhågor avseende samtidig behandling med eculizumab och IVIG som noterats i produktmonografin inkluderar att det kan minska serumkoncentrationerna av eculizumab och att det extra proteinet kan öka risken för trombos och nedsatt njurfunktion hos patienter som får IVIG.

i denna serie med ett intervall på 10-14 dagar mellan behandlingarna fanns inga kliniskt uppenbara effekt-eller säkerhetsproblem associerade med överlappningen i de farmakodynamiska effekterna av de två behandlingarna. Två patienter rapporterade biverkningar av mild myalgi, i överensstämmelse med den kända säkerhetsprofilen för eculizumab.

också, noterar de, var det kortare intervallet associerat med kliniskt signifikanta förbättringar (minskning av MGC: er 3) hos alla patienter efter 6 veckor. Faktum är att 12 av de 13 patienterna hade en minskning med 6 kg i mgcs, ett validerat kliniskt mått på myasthenia gravis.19

författare erkänner begränsningar av deras utvärdering inkluderar retrospektiv fallseriedesign och det lilla antalet patienter som ingår, vilket begränsar generaliserbarheten av resultaten. Med tanke på att det inte finns någon accepterad definition av ”eldfast” sjukdom identifierade kliniker patienter att få eculizumab baserat på deras medicinska historia, förekomsten av signifikanta symtom och deras MGCS.

ändå noterade de att dessa patienters egenskaper och behandlingshistoria återspeglar de hos den bredare behandlingsresistenta myasthenia gravis-populationen och patienter som sannolikt kommer att behandlas med eculizumab i klinisk praxis.

bristen på en kontrollgrupp begränsar slutsatser om effekten av eculizumab, skrev de; syftet med denna fallserie var emellertid inte att undersöka dess effektivitet i sig, utan att bestämma lämpligheten för detta övergångsprotokoll, i synnerhet säkerheten och toleransen för den förkortade tvättperioden.

Fallförfattare avslutade med att erkänna att övergångsprotokollet som bedömts i deras serie inte nödvändigtvis är det enda protokollet som kan användas hos dessa patienter. Resultaten tyder dock på att dessa patienter kan övergå till eculizumab 10-14 dagar efter sin sista IVIG-infusion utan betydande säkerhetsproblem och med kliniskt signifikanta förbättringar av resultaten.

1. Levine TD: säkerhet för en förkortad övergångsperiod vid byte från intravenöst immunglobulin till eculizumab hos patienter med behandlingsrefraktär myasthenia gravis: a case series Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970

2. Alexion Pharmaceuticals, Inc. Soliris (eculizumab) injektion; förskrivningsinformation

3. Howard JF Jr., et al: MG – studiegrupp: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas II-studie av eculizumab hos patienter med refraktär generaliserad myasthenia gravis. Muskel Nerv, 2013; 48: 76-84

4. Howard JF Jr., et al: REGAIN Study Group: säkerhet och effekt av eculizumab i anti-acetylkolinreceptorantikroppspositiv refraktär generaliserad myasthenia gravis (REGAIN): en fas 3, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenterstudie. Lancet Neurol 2017; 16(12): 976-986

5. Silvestri NJ, Wolfe GI: behandling-eldfast myasthenia gravis. J Clin Neuromuscul Dis, 2014; 15: 167–78

6. Gilhus NE, Verschuuren JJ: Myasthenia gravis: Undergruppsklassificering och terapeutiska strategier. Lancet Neurol, 2015; 14: 1023-36

7. Suh J, et al: kliniska egenskaper hos eldfasta myasthenia gravis-patienter. Yale J Biol Med, 2013; 86: 255-60

8. Alabdali M, et al: intravenöst immunoglobulin som behandling för myasthenia gravis: nuvarande bevis och resultat. Expert Rev Clin Immunol, 2014; 10: 1659-65

9. Gajdos P, et al: intravenöst immunoglobulin för myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev, 2012; 12: CD002277

10. Hellmann MA, et al: underhåll IVIG-terapi i myasthenia gravis påverkar inte sjukdomsaktiviteten. J Neurol Sci, 2014;338: 39-42

11. Mantegazza R, Antozzi C: när myasthenia gravis anses vara eldfast: kliniska skyltar och behandlingsstrategier. Ther Adv Neurol Disord, 2018;11: 1756285617749134

12. Guptill JT, et al: kostnadsanalys av myasthenia gravis från en stor amerikansk försäkringsdatabas. Muskel Nerv, 2011; 44: 907-11

13. Heatwole C, et al: plasmautbyte kontra intravenöst immunglobulin för myasthenia gravis-kris: En akut sjukhus kostnad jämförelse studie. J Clin Neuromuscul Dis, 2011; 13: 85-94

14. Guo Y, et al: negativa effekter av immunoglobulinbehandling. Främre Immunol, 2018; 9: 1299

15. Howard JFJ: Myasthenia gravis: komplementets roll vid den neuromuskulära korsningen. Ann Ny Acad Sci, 2018; 1412: 113-28

16. Davis J: Eculizumab. Am J Health Syst Pharm, 2008; 65: 1609-15

17. Rother RP, et al: upptäckt och utveckling av komplementhämmaren eculizumab för behandling av paroxysmal nattlig hemoglobinuri. Nat Biotechnol, 2007; 25: 1256–64

18. Zinman L, et al: IV immunoglobulin hos patienter med myasthenia gravis: en randomiserad kontrollerad studie. Neurologi, 2007; 68: 837-41

19. Burns TM, et al: MG-kompositen: ett giltigt och pålitligt resultatmått för myasthenia gravis. Neurologi, 2010; 74: 1434-40